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Des dérivés lactoniques de l'estradiol (E2) comme inhibiteurs de la 17b-HSD1 : expériences d'amarrage moléculaire (docking), synthèse chimique et évaluation biologique

Siham Farhane
SF

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Siham Farhane

Résumé de la communication

Afin de poursuivre le développement de nouveaux inhibiteurs de la 17b-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (17b-HSD1), l’enzyme catalysant la formation du puissant estrogène E[SUB 2], nous avons effectué une étude de modélisation moléculaire en utilisant la structure 3D de l’inhibiteur EM-1745 complexé avec la 17b-HSD1. Les expériences de «docking» ont montré que des lactones substituées en position a du carbonyle pourraient générer des interactions clés avec le site actif de l’enzyme. Nous avons donc effectué la synthèse de ces produits afin de vérifier nos prédictions. Après avoir élaboré le squelette 16b17b-gamma-lactone-E[SUB 2](1) en quatre étapes, nous avons entrepris la synthèse des lactones 2 en utilisant une alkylation directe, ce qui a permis d’introduire une diversité moléculaire comportant des groupements fonctionnels possédant tous une stéréochimie (''S''). Les analogues (''R'') furent difficilement obtenus par épimérisation des isomères (''S''). Les stéréochimies (''S'') et (''R'') ont été confirmées par l’analyse détaillée des spectres RMN 2D (NOESY, COSY, HSQC et HMBC). L’activité inhibitrice des 10 composés synthétisés n’a pas permis de valider les résultats des expériences de «docking». L’analyse des résultats a cependant permis d’orienter la synthèse d’une nouvelle série de produits possiblement plus actif

Contexte

Section :
L'Énoncé de politique des trois Conseils nouvelle version : application au contexte québécois
news icon Domaine de la communication :
L'Énoncé de politique des trois Conseils nouvelle version : application au contexte québécois
section icon Date : 5 mai 2008
host icon Hôte : Institut national de la recherche scientifique

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