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Criblage de chimiothèques virtuelles : identification de l’acide mycophénolique comme inhibiteur de la synthèse de la structure coiffe des ARNm

Maude Tremblay-Létourneau
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Maude Tremblay-Létourneau

Résumé de la communication

Les ARNs messagers des cellules eucaryotes subissent plusieurs modifications co-transcriptionnelles. L’une d’elles est l’addition de la structure coiffe à l’extrémité 5’, ce qui consiste en l’ajout d’une guanine par un lien 5’-5’ triphosphate. Chez ''Saccharomyces cerevisiae'', cette structure est synthétisée par trois activités enzymatiques (ARN triphosphatase, ARN guanylyltransférase et l’ARN guanine N7-méthyltransférase) localisées sur trois protéines distinctes. Ces enzymes sont de bonnes cibles thérapeutiques puisqu’elles sont essentielles pour la survie des levures et que l’organisation fonctionnelle de certaines enzymes a divergé chez les métazoaires. Des prédictions informatiques préliminaires ont testées le potentiel inhibiteur de plusieurs composés sur ces enzymes et ont suggérées l’acide mycophénolique (MPA) comme inhibiteur potentiel de l’ARN guanylyltransférase. MPA est un inhibiteur connu de l’inosine monophosphate déhydrogénase (IMPDH), l’enzyme limitante de la synthèse des purines et certains inhibiteurs de l’IMPDH sont également connus pour interférer avec la synthèse de la coiffe. Nous démontrons que MPA est un inhibiteur de l’ARN guanylyltransférases, et plus précisément du transfert du nucléotide sur le substrat. L’utilisation des cristaux de cette protéine sous différentes formes nous a permis de modéliser l’attachement du MPA et de déterminer son mode d’inhibition. L’implication de ces découvertes sur le modèle mécanistique de l’inhibition est discutée.

Contexte

Section :
L'Énoncé de politique des trois Conseils nouvelle version : application au contexte québécois
news icon Domaine de la communication :
L'Énoncé de politique des trois Conseils nouvelle version : application au contexte québécois
section icon Date : 12 mai 2011
host icon Hôte : Université de Sherbrooke, Université Bishop’s

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