Colloque

ARN non codants et maladie musculaire

Pascal Chartrand

Membre a labase

Pascal Chartrand : Université de Montréal

Résumé de la communication

La dystrophie myotonique, la forme la plus répandue de dystrophie musculaire, est caractérisée par une perte musculaire progressive, une myotonie, de l’arythmie cardiaque et des problèmes respiratoires. La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est causée par une expansion de triplets CTG dans la région 3’UTR du gène DMPK. L’accumulation de triplets CUG dans l’ARNm DMPK (DMPK-CUGn) résulte en une rétention nucléaire de ce transcrit et son agrégation sous forme de foci. L’hypothèse d’un ARNm DMPK-CUGn toxique suggère que ces foci d’ARN nucléaires séquestrent des protéines essentielles et affectent leurs fonctions cellulaires. Une de ces protéines est le facteur d’épissage Mbnl1, qui s’accumule dans les foci d’ARNm DMPK-CUGn, ce qui résulte en un défaut d’épissage alternatif de plusieurs ARNm régulés par Mbnl1 chez les patients DM1.

Cependant, plusieurs études suggèrent la présence d’autres mécanismes que la dérégulation de l’épissage des ARNm dans la pathogénèse de la DM1. Notre laboratoire étudie le rôle des ARN non-codants dans la pathogénèse de la DM1. Nous présenterons nos travaux sur un cluster de microARN surexprimés dans les muscles squelettiques de patients DM1 et de souris modèle de la DM1. Ce cluster, qui joue un rôle important dans la myogénèse, est contrôlé par un long ARN non-codant, dont l’expression et l’épissage sont dérégulés dans la DM1. Nous présenterons aussi nos travaux sur l’étude d’inhibiteurs pharmacologiques ciblant l’expression de l’ARNm DMPK mutant.

Résumé du colloque

La recherche sur l’ARN représente un des axes de recherche les plus excitants et les plus prometteurs en sciences de la santé, qui permet au Québec de se distinguer tant sur le plan national qu’international. L’ARN soutient toutes les fonctions cellulaires en agissant à la fois comme relayeur de l’information génétique, régulateur clé d’une myriade de fonctions cellulaires et biocatalyseur. Il n’est donc pas surprenant que plusieurs maladies soient causées par une dérégulation de la fonction de certains ARN. Par exemple, la dystrophie myotonique de type 1 est causée par l’agrégation d’un ARNm devenu toxique par l’introduction de répétitions CUG. D’autres maladies, comme le syndrome de l’X fragile, l’autisme ou certains cancers, sont causées par la traduction aberrante d’ARNm. De même, dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la présence de répétitions hexanucléotidiques dans un ARNm induit la formation de granules d’ARN toxiques. Ces ARN toxiques peuvent devenir des cibles moléculaires de choix pour le traitement de ces maladies grâce au développement, par exemple, de petits composés organiques qui éliminent les agrégats. De plus, certaines maladies peuvent être prévenues par l’utilisation d’ARN thérapeutiques tels que des ribozymes, ARN antisens, petits ARN interférants et vaccins à ARN. Finalement, des signatures spécifiques d’ARN inscrites dans les cellules pathologiques et les fluides corporels sont considérées comme des biomarqueurs importants pour le diagnostic ou le pronostic de différentes maladies.

L’ARN est également au cœur des plus importantes percées technologiques des dernières années. L’utilisation d’ARN interférants a révolutionné la manière d’élucider la fonction des protéines, alors que la technologie CRISPR/Cas9 qui utilise un ARN guide s’est établie comme la technique la plus performante pour modifier les génomes.