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Colloque
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Sylvie Mader : Université de Montréal
Le récepteur des œstrogènes ERα est surexprimé dans 70% des tumeurs mammaires. Suite à une induction à l’estradiol, ERα lie ses éléments de réponse (ERE) au niveau des séquences régulatrices de gènes cibles avec des cofacteurs pour moduler l’expression génique et augmenter la prolifération. Pour systématiquement identifier des gènes contribuant à la signalisation via ERα dans le cancer du sein, nous avons effectué un crible à l’échelle du génome dans une lignée humaine de cellules de cancer du sein luminal ER+ exprimant de manière stable un vecteur rapporteur luciférase en aval de 3 EREs (T47D-ERE3-Luc). Ce test est robuste (Z’>0.5) pour le shRNA contrôle contre ERα. Le crible primaire a identifié 1033 gènes (double-hits; 60% cut-off) régulant l’expression de la luciférase, incluant à la fois des régulateurs connus et nouveaux de la signalisation et/ou expression d’ERα. Un groupe de 615 gènes a été sélectionné pour un crible de confirmation. Nous avons analysé les transcriptomes de cellules T47D infectées avec des shRNAs validés (2-3/hit, 45% réduction du la cible) pour caractériser leur impact sur la signalisation via ERα. Les knockdowns de KAT6A (acétyltransférase) et de SMARCD2 (famille SWI/SNF) ont diminué le niveau d’expression d’ERα et mené à un profil d’expression génique similaire à celui suite au knockdown d’ERα. KAT6A et SMARCD2 sont tous 2 altérés dans un pourcentage significatif de tumeurs mammaires et pourraient contribuer à leur sensibilité aux anti-œstrogènes.
Les récepteurs nucléaires, qui agissent comme facteurs de transcription activés par des hormones, vitamines ou autres petites molécules signalisatrices, jouent des rôles clés dans le développement, la physiologie et la pathologie d’organismes complexes. Au nombre de 48 chez l’homme, ils représentent des cibles importantes pour le développement de médicaments. L’élucidation de leurs mécanismes d’action a été grandement accélérée par l’utilisation de techniques permettant la caractérisation de leurs effets à l’échelle du génome, mais aussi du protéome et du métabolome. De plus, le développement récent d’approches de criblage par shRNA ou CRISPR-Cas9 et d’analyses bio-informatiques de polymorphismes et mutations présents dans la population a permis de faire la lumière sur les réseaux de régulation auxquels ces récepteurs appartiennent. Finalement, il est nécessaire, pour l’identification de nouveaux ligands inhibiteurs ou activateurs de ces récepteurs, de faire appel à des techniques permettant d’interroger de manière quantitative la formation de complexes protéiques les incluant. Le colloque portera sur les progrès technologiques récents qui contribuent à l’avancement de nos connaissances sur les mécanismes d’action des récepteurs nucléaires ainsi que sur les approches permettant l’application de ces connaissances au traitement de pathologies découlant de la dérégulation de ces récepteurs.
Thème du congrès 2017 (85e édition) :
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Date :
9 mai 2017
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