Colloque

Différences fonctionnelles dans l’état de la chromatine entre les différents sous-types génétiques de cancer de la prostate

Mathieu Lupien

Membre a labase

Mathieu Lupien : University of Toronto

Résumé de la communication

La fusion entre les gènes TMPRSS2 et ERG (T2E) menant à la surexpression du facteur de transcription ERG est retrouvée dans près de la moitié des cas de cancer de la prostate. Afin d’établir le rôle de cette surexpression sur la nature du cancer de la prostate, nous avons identifié les différences fonctionnelles dans l’état de la chromatine à l’aide d’immunoprécipitation de la chromatine acétylée sur la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27ac), une modification de la chromatine typique d’éléments engagés dans la régulation de l’expression des gènes, dans près de 20 échantillons de tumeurs primaires. Nos résultats démontrent un profil distinct d’éléments de régulation engagés entre les tumeurs de la prostate T2E versus les non-T2E. La protéine ERG surexprimée dans les tumeurs T2E coopte les facteurs de transcription du cancer de la prostate HOXB13 et FOXA1. Le profil d’éléments de régulation engagés dans les tumeurs T2E démontre également l’activation de la voie de signalisation NOTCH. En accord, l’inhibition de la voie de signalisation NOTCH par l’entremise de composés chimiques limite l’invasion de modèles cellulaires du cancer de la prostate du type T2E. Dans l’ensemble, nos travaux définissent une nouvelle cible thérapeutique contre le cancer de la prostate du type T2E.

Résumé du colloque

Les récepteurs nucléaires, qui agissent comme facteurs de transcription activés par des hormones, vitamines ou autres petites molécules signalisatrices, jouent des rôles clés dans le développement, la physiologie et la pathologie d’organismes complexes. Au nombre de 48 chez l’homme, ils représentent des cibles importantes pour le développement de médicaments. L’élucidation de leurs mécanismes d’action a été grandement accélérée par l’utilisation de techniques permettant la caractérisation de leurs effets à l’échelle du génome, mais aussi du protéome et du métabolome. De plus, le développement récent d’approches de criblage par shRNA ou CRISPR-Cas9 et d’analyses bio-informatiques de polymorphismes et mutations présents dans la population a permis de faire la lumière sur les réseaux de régulation auxquels ces récepteurs appartiennent. Finalement, il est nécessaire, pour l’identification de nouveaux ligands inhibiteurs ou activateurs de ces récepteurs, de faire appel à des techniques permettant d’interroger de manière quantitative la formation de complexes protéiques les incluant. Le colloque portera sur les progrès technologiques récents qui contribuent à l’avancement de nos connaissances sur les mécanismes d’action des récepteurs nucléaires ainsi que sur les approches permettant l’application de ces connaissances au traitement de pathologies découlant de la dérégulation de ces récepteurs.