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Colloque
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Laura Simon : Université de Montréal
Les glucocorticoïdes (GCs) module la transcription de gènes produisant des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs puissants. Les GCs sont utilisés dans le traitement de certains cancers hématologiques, mais leur utilisation dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) doivent être mieux caractérisés. En utilisant une approche chimiogénomique combinant le séquençage de l'ARN et le dépistage chimique des 248 échantillons primaires de LMA, nous avons identifié une association entre les mutations RUNX1 et la sensibilité aux GCs. La sensibilité aux GCs est anti-corrélée avec les niveaux fonctionnels de RUNX1 tels que déterminés par la nature des mutations RUNX1; les mutations de type perte de fonction et dominante négative conduisant à une sensibilité accrue. La régulation négative de RUNX1 peut inverser la résistance aux GCs dans des lignées cellulaires dérivées de LMA. Les valeurs d’IC50 et le pourcentage de cellules apoptotiques déterminés après le traitement aux GCs étaient proportionnels aux niveaux de knockdown. Ces résultats suggèrent que RUNX1 influence la réponse aux GCs dans la LMA. Considérant que les mutations de RUNX1 sont observées dans ~10-20% des cas de LMA et représentent un facteur indépendant de risque pour la survie globale des patients, notre étude supporte l’idée que les GCs pourraient être efficaces pour le traitement de patients atteints de LMA comportant une mutation dans le gène RUNX1.
Les récepteurs nucléaires, qui agissent comme facteurs de transcription activés par des hormones, vitamines ou autres petites molécules signalisatrices, jouent des rôles clés dans le développement, la physiologie et la pathologie d’organismes complexes. Au nombre de 48 chez l’homme, ils représentent des cibles importantes pour le développement de médicaments. L’élucidation de leurs mécanismes d’action a été grandement accélérée par l’utilisation de techniques permettant la caractérisation de leurs effets à l’échelle du génome, mais aussi du protéome et du métabolome. De plus, le développement récent d’approches de criblage par shRNA ou CRISPR-Cas9 et d’analyses bio-informatiques de polymorphismes et mutations présents dans la population a permis de faire la lumière sur les réseaux de régulation auxquels ces récepteurs appartiennent. Finalement, il est nécessaire, pour l’identification de nouveaux ligands inhibiteurs ou activateurs de ces récepteurs, de faire appel à des techniques permettant d’interroger de manière quantitative la formation de complexes protéiques les incluant. Le colloque portera sur les progrès technologiques récents qui contribuent à l’avancement de nos connaissances sur les mécanismes d’action des récepteurs nucléaires ainsi que sur les approches permettant l’application de ces connaissances au traitement de pathologies découlant de la dérégulation de ces récepteurs.
Thème du congrès 2017 (85e édition) :
Thème du colloque :
Date :
9 mai 2017
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Responsables :
