Colloque

L’effet de TDP-43 sur l’épissage alternatif et l’agrégation d’hnRNP A1 dans la sclérose latérale amyotrophique

Jade-Emmanuelle Deshaies Deshaies

Christine Vande Velde

Membre a labase

Jade-Emmanuelle Deshaies Deshaies : Université de Montréal

Résumé de la communication

Très peu est connu sur la manière dont les protéines liant l'ARN coordonnent le destin de l’ARN lié. Plusieurs protéines de liaison à l’ARN dont TDP-43 et hnRNP A1 sont mutées dans des cas familiaux de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et on les retrouve dans des inclusions cytoplasmiques. Notre hypothèse est que la mauvaise localisation de TDP-43 perturbe ses fonctions nucléaires. Nous rapportons que TDP-43 lie l’ARNm d’ hnRNP A1 et module l’épissage de l’ARN pré-messager. La diminution nucléaire de TDP-43 entraîne une augmentation dans l’inclusion de l’exon 7B et a pour conséquence un niveau protéique plus élevé de l’isoforme le plus long appelé hnRNP A1B. L’exon supplémentaire code 52 acides aminés qui allongent le domaine riche en glycine. Nous avons démontré que l’allongement du domaine confère une plus grande propension à la fibrillisation et entraîne l’agrégation des protéines. On sait peu de choses sur la signification biologique de la protéine hnRNP A1B qui est de faible abondance. Nos données indiquent que l’expression de cet isoforme diminue la survie cellulaire. Enfin, nous avons observé une accumulation d’hnRNP A1B dans des cas de SLA chez l’homme avec une pathologie TDP-43 documentée. Nous proposons que la perte nucléaire de TDP-43 contribue à la vulnérabilité neuronale par des modifications dans l’épissage alternatif d’hnRNP A1 et de ses fonctions. Ce lien entre hnRNP A1 et TDP-43 démontre un nouveau mécanisme moléculaire dans la pathogenèse de la SLA.

Résumé du colloque

La recherche sur l’ARN représente un des axes de recherche les plus excitants et les plus prometteurs en sciences de la santé, qui permet au Québec de se distinguer tant sur le plan national qu’international. L’ARN soutient toutes les fonctions cellulaires en agissant à la fois comme relayeur de l’information génétique, régulateur clé d’une myriade de fonctions cellulaires et biocatalyseur. Il n’est donc pas surprenant que plusieurs maladies soient causées par une dérégulation de la fonction de certains ARN. Par exemple, la dystrophie myotonique de type 1 est causée par l’agrégation d’un ARNm devenu toxique par l’introduction de répétitions CUG. D’autres maladies, comme le syndrome de l’X fragile, l’autisme ou certains cancers, sont causées par la traduction aberrante d’ARNm. De même, dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la présence de répétitions hexanucléotidiques dans un ARNm induit la formation de granules d’ARN toxiques. Ces ARN toxiques peuvent devenir des cibles moléculaires de choix pour le traitement de ces maladies grâce au développement, par exemple, de petits composés organiques qui éliminent les agrégats. De plus, certaines maladies peuvent être prévenues par l’utilisation d’ARN thérapeutiques tels que des ribozymes, ARN antisens, petits ARN interférants et vaccins à ARN. Finalement, des signatures spécifiques d’ARN inscrites dans les cellules pathologiques et les fluides corporels sont considérées comme des biomarqueurs importants pour le diagnostic ou le pronostic de différentes maladies.

L’ARN est également au cœur des plus importantes percées technologiques des dernières années. L’utilisation d’ARN interférants a révolutionné la manière d’élucider la fonction des protéines, alors que la technologie CRISPR/Cas9 qui utilise un ARN guide s’est établie comme la technique la plus performante pour modifier les génomes.