Colloque

Les séquences répétées Alu, identifiées comme plateforme de régulation transcriptionnelle dans la réponse des macrophages à l’infection par Mycobacterium tuberculosis

Manuella Bouttier

John White

Membre a labase

Manuella Bouttier : Université McGill

Résumé de la communication

Dans le but de comprendre la régulation épigénétique de la réponse des macrophages au cours des étapes précoces de l’infection par M. tuberculosis (Mtb), nous avons réalisé une analyse par ChIPseq de la monomethylation de H3K4 (H3K4me1), marqueur associé aux enhancers actifs. Les pics de novo H3K4me1 dans les cellules infectées sont associés aux gènes impliqués dans les défenses cellulaires et l’apoptose. Notre analyse révèle que 40% de ces régions de novo méthylées contiennent des éléments transposables de type Alu (humain/primate spécifique). Ces régions sont enrichies pour les sites de fixation des facteurs de transcription, tels que ceux de la famille MEF2 et ATF, ainsi que pour les récepteurs nucléaires LXR et RAR, qui ont déjà tous été impliqués dans la différenciation, la survie, ou les réponses au stress et aux infections. Grace à une approche combinant bio-informatique, génétique moléculaire et biochimie, nous avons pu mettre en évidence que les gènes associés à ces régions monomethylées contenant des séquences Alu, sont impliquées dans la réponse métabolique à l’infection. Nous avons montré que la signalisation par LXRa, qui diminue la viabilité de Mtb de 18-fois en altérant le métabolisme du cholestérol et en activant l’apoptose, peut être induite par des éléments de fixation (LXRE) situés dans ces séquences Alu. Cette étude a permis de mettre en évidence de rôle des séquences transposables Alu dans l’évolution de la réponse immunitaire innée chez l’Homme.

Résumé du colloque

Les récepteurs nucléaires, qui agissent comme facteurs de transcription activés par des hormones, vitamines ou autres petites molécules signalisatrices, jouent des rôles clés dans le développement, la physiologie et la pathologie d’organismes complexes. Au nombre de 48 chez l’homme, ils représentent des cibles importantes pour le développement de médicaments. L’élucidation de leurs mécanismes d’action a été grandement accélérée par l’utilisation de techniques permettant la caractérisation de leurs effets à l’échelle du génome, mais aussi du protéome et du métabolome. De plus, le développement récent d’approches de criblage par shRNA ou CRISPR-Cas9 et d’analyses bio-informatiques de polymorphismes et mutations présents dans la population a permis de faire la lumière sur les réseaux de régulation auxquels ces récepteurs appartiennent. Finalement, il est nécessaire, pour l’identification de nouveaux ligands inhibiteurs ou activateurs de ces récepteurs, de faire appel à des techniques permettant d’interroger de manière quantitative la formation de complexes protéiques les incluant. Le colloque portera sur les progrès technologiques récents qui contribuent à l’avancement de nos connaissances sur les mécanismes d’action des récepteurs nucléaires ainsi que sur les approches permettant l’application de ces connaissances au traitement de pathologies découlant de la dérégulation de ces récepteurs.