Colloque

Un nouveau rôle du facteur épigénétique CTCF en tant que suppresseur de tumeurs

Maïka Jangal

Membre a labase

Maïka Jangal : Université McGill

Résumé de la communication

CTCF est un suppresseur de tumeur impliqué dans la régulation épigénétique, souvent muté ou perdu dans les cancers. Ses multiples rôles au sein du noyau cellulaire rendent difficile la compréhension des effets du disfonctionnement de CTCF dans la progression oncogénique. Nous étudions ici deux rôles de CTCF apportant des éléments de réponse à cette question.

Premièrement, CTCF est modifié par l’ajout de poly-(ADP)-ribose appelé PARylation, catalysé par l’enzyme PARP1 (poly (ADP-ribose) polymerase). La diminution de la PARylation de CTCF est observée dans une importante proportion des cancers du sein à des stades avancés, mais l’impact oncogénique de cette perte est mal compris. Nous montrons ici que la PARylation de CTCF est nécessaire au processus de réparation de l’ADN via le recrutement de BRCA2 aux sites de dommages.

D’autre part, CTCF influence l’expression des gènes en établissant des frontières autour de gènes suppresseurs de tumeurs tels que p16 ou RB1. La perte de CTCF au niveau de ces frontières résulte en l’étalement de l’hétérochromatine dans des régions normalement transcrites, inhibant ainsi l’expression de ces suppresseurs de tumeur. Ici, nous montrons que la perte de CTCF peut également affecter la transcription d’oncogènes tels que SNAI1 et TGFβ2, favorisant la transformation cellulaire.

Résumé du colloque

Les récepteurs nucléaires, qui agissent comme facteurs de transcription activés par des hormones, vitamines ou autres petites molécules signalisatrices, jouent des rôles clés dans le développement, la physiologie et la pathologie d’organismes complexes. Au nombre de 48 chez l’homme, ils représentent des cibles importantes pour le développement de médicaments. L’élucidation de leurs mécanismes d’action a été grandement accélérée par l’utilisation de techniques permettant la caractérisation de leurs effets à l’échelle du génome, mais aussi du protéome et du métabolome. De plus, le développement récent d’approches de criblage par shRNA ou CRISPR-Cas9 et d’analyses bio-informatiques de polymorphismes et mutations présents dans la population a permis de faire la lumière sur les réseaux de régulation auxquels ces récepteurs appartiennent. Finalement, il est nécessaire, pour l’identification de nouveaux ligands inhibiteurs ou activateurs de ces récepteurs, de faire appel à des techniques permettant d’interroger de manière quantitative la formation de complexes protéiques les incluant. Le colloque portera sur les progrès technologiques récents qui contribuent à l’avancement de nos connaissances sur les mécanismes d’action des récepteurs nucléaires ainsi que sur les approches permettant l’application de ces connaissances au traitement de pathologies découlant de la dérégulation de ces récepteurs.