Colloque

DÉTERMINATION DES SIGNATURES MUTATIONNELLES EN LIEN AVEC LE STRESS RÉPLICATIF

Lisa Casimir

Membre a labase

Lisa Casimir : Université de Sherbrooke

Résumé de la communication

Notre ADN est la source de notre information génétique et doit être correctement répliqué afin de transmettre son information. Cependant, de nombreux facteurs endogènes et exogènes peuvent nuire à ce processus de réplication et si ces menaces ne sont pas correctement prises en charge, une instabilité génomique en découlera et pourrait mener à des mutations.

Dans ce projet, nous nous focalisons sur un facteur qui nuit à la stabilité de notre ADN, le stress réplicatif (SR). Le SR comprend tous les phénomènes qui vont engendrer un ralentissement/blocage de la fourche de réplication. Il s’agit d’un facteur récurant dans le développement du cancer dû à un niveau de SR plu élevé dans ce cellules (oncogènes, réplication plus abondante…). Par ailleurs, de nombreux traitements utilisent le SR afin de cibler les cellules cancéreuses. Malheureusement, il n’existe aucun biomarqueur efficace permettant de prédire l’efficacité de tels traitements.

Ici, nous proposons de produire des lignées cellulaires dans lesquelles le niveau de SR est augmenté afin de séquencer l’entièreté de leur génome et définir des profils mutationnels à l’aide d’outil bio-informatique déjà mis en place. Par la suite, l’association de ces différents profils permettra d’attribuer une ou des signature(s) mutationnelle(s) liée(s) au SR. Finalement, cette/ces signature(s) mutationnelle(s), pourront être étudiées comme biomarqueurs en réponse à des traitements ciblant le SR.

Résumé du colloque

Le cancer constitue la 1^re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.

Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.

D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.

Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.