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Colloque
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Ryphed Lagdani : Université de Sherbrooke
Les cellules sont exposées à de nombreuses sources de dommages à l’ADN responsable de l’instabilité génomique. Ces dommages sont pris en charge par différentes voies de réparation faisant intervenir des facteurs essentiels dont la fonction est régulée par des modifications post-traductionnelles (MPT). Parmi ces MPTs, l’ubiquitination des protéines, médiées par des enzymes E3 ligase d’ubiquitine, est essentielle pour l’initiation et la modulation de la réponse. Parmi ces E3 ligase, RFWD3, joue un rôle important dans la réponse au stress réplicatif, dans l’induction de la recombinaison homologue et la réponse aux pontages d’ADN inter-brin. En réponse au stress réplicatif, l’une des étapes essentielles à l’initiation de la réponse est le recouvrement de l’ADN simple brin (ADN-sb) par le complexe trimérique RPA. RPA-ADN-sb constitue une plateforme de recrutement de facteurs essentiels à la réparation. RFWD3 interagit et ubiquitine RPA et potentiellement d’autres facteurs pour promouvoir la réparation de l’ADN. Ce projet, en collaboration avec le Dr Wei Zhang, consiste à identifier des variants d’ubiquitines pouvant contrecarrer l’interaction de RFWD3 avec RPA et ainsi inhiber sa fonction dans la réponse aux dommages. Le principe des traitements anti-cancéreux étant de créer des dommages irréparables pour favoriser l’apoptose des cellules cancéreuse, ces variants d’ubiquitine constituerait un outil biologique potentiel à l’amélioration de ces traitements.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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3 mai 2021
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