Veuillez choisir le dossier dans lequel vous souhaitez ajouter ce contenu :
Colloque
Membre a labase
Alexandre Orthwein : Emory University
La réponse aux cassures double-brin (CDB) requière la signalisation et la réparation des lésions d’ADN ainsi que l’arrêt simultané du cycle cellulaire. Les protéines HP1 (-α, -β et -γ) promeuvent ces processus clés de la réponse aux dommages à l’ADN. Cependant, comment les protéines HP1 sont régulées pour faciliter la réparation des CDBs reste inconnu. Grâce à la technique BioID, nous avons identifié la protéine POGZ comme étant un interacteur commun aux trois isoformes de HP1. De manière intéressante, la déplétion de POGZ dans plusieurs lignées cellulaires corrèle avec une persistance des CDBs après traitement aux rayons ionisants ou à la phleomycine particulière aux cellules en phase S/G2 du cycle cellulaire. Nous avons déterminé que POGZ régule la réparation par recombinaison homologue en facilitant le recrutement du complexe BRCA1/BARD1 aux CDBs. Ce processus est dépendant du domaine d’association à HP1 de POGZ.
In vivo, la délétion constitutive de Pogz est létale au niveau embryonnaire. L’haplo-insuffisance en Pogz récapitule les principales caractéristiques cliniques du syndrome de White-Sutton, incluant un défaut de croissance, plusieurs problèmes comportementaux et une réponse immunitaire altérée. Les souris haplo-insuffisantes en Pogz ont une hypersensibilité aux rayons ionisants et présentent des dommages à l’ADN constitutifs dans divers tissus suggérant que le syndrome White-Sutton est, en partie, un trouble lié à l’instabilité du génome.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
Thème du colloque :
Responsables :
Date :
3 mai 2021
Titre du colloque :
Thème du colloque :
