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Colloque
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Amélie Fradet-Turcotte : Université Laval
Les oncovirus contribuent à 15% de tous les cancers dans le monde. Récemment, nous avons découvert que les virus du papillome humain (VPH) détournent les mécanismes de réparation de l'ADN de la cellule hôte pour se répliquer et que cette interaction aide à l'acquisition de mutations oncogéniques. De manière cohérente, les cellules cancéreuses VPH-positives présentent une signature mutationnelle liée à un défaut de réparation par micro-homologie. La caractérisation de cette interaction hôte-pathogène révèle que l'oncoprotéine VPH E7 cible un domaine conservé de RNF168, une E3-ligase essentielle à la réparation de cassures d'ADN double brin (CDB). Ce domaine se situe entre deux modules hautement conservés de RNF168 qui médient son recrutement aux dommages et, lorsqu'il est ciblé par l’oncogène viral, perturbe la réponse aux CDBs. Nos analyses biochimiques révèlent que E7 lie directement RNF168 sans altérer son activité E3-ligase. Sur la base de ces découvertes, nous avons établi des approches TurboID afin de définir l’impact de cette interaction sur l'interactome de RNF168 et de E7. Ces travaux aideront à identifier les mécanismes moléculaires utilisés par les virus pour remodeler la réponse aux dommages à l'ADN et à comprendre comment l'interaction hôte-pathogène favorise l'instabilité génomique menant au cancer. En révélant la fonction d'un nouveau domaine de RNF168, nos résultats contribueront aussi à expliquer comment cette protéine de réparation est régulée.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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3 mai 2021
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