Colloque

NBS1 EST NÉCESSAIRE POUR L’INTÉGRATION CHROMOSOMIALE DE L’HERPÈSVIRUS HUMAIN 6B AU NIVEAU DES TÉLOMÈRES

Vincent Tremblay

Membre a labase

Vincent Tremblay : Université Laval

Résumé de la communication

HHV-6B infecte près de 90% de la population mondiale avant l'âge de 3 ans et est l'agent éthologique de la roséole. Comme d'autres herpèsvirus, HHV-6 établit une latence à long terme grâce à l'intégration de son génome dans les télomères des cellules infectées. HHV-6 peut être hérité lorsque son génome est intégré dans le génome des cellules germinales et a été identifié comme un agent prédisposant à l'angine de poitrine et à la prééclampsie chez la femme enceinte. Dans les cellules somatiques, le raccourcissement des télomères des chromosomes porteurs de HHV-6 suggère que l'intégration a un impact sur le vieillissement. Des séquences homologues aux télomères situées dans le génome de HHV-6 contribuent à l’intégration, cependant les mécanismes moléculaires sous-jacents sont inconnus. Ici, nous présentons nos travaux portant sur la capacité du virus à inhiber la signalisation de cassures double brin (CDB) de l’ADN. Nos recherches révèlent que la protéine précoce 1 (IE1B) inhibe la phosphorylation de H2AX et la réparation de CDBs dépendantes de la recombinaison homologue. Nos résultats démontrent que IE1B interagit et empêche le recrutement de NBS1 aux CDBs. Bien que la déplétion de NBS1 n'ait pas impact sur la réplication virale, celle-ci inhibe l'intégration du virus. Ces résultats révèlent que HHV-6 inhibe non seulement la signalisation des CDBs pour empêcher leur reconnaissance par le système immunitaire inné, mais également pour favoriser l’établissement de la latence.

Résumé du colloque

Le cancer constitue la 1^re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.

Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.

D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.

Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.