Colloque

ROLE DE LA STRUCTURE DE LA CHROMATINE DANS LA RÉGULATION DE LA RÉPARATION DE L’ADN EN RÉPONSE À UN STRESS RÉPLICATIF

Ian Hammond-Martel

Membre a labase

Ian Hammond-Martel : Université de Montréal

Résumé de la communication

Dans les cellules humaines, la lysine 20 de l’histone H4 est non-méthylé (H4K20me0) avant son incorporation dans les nouveaux nucléosomes assemblés derrière les fourches de réplication de l’ADN. Après son incorporation dans la chromatine naissante, l’histone H4 est monométhylée sur K20 par la méthyltransférase KMT5A (Set8). L’absence de Set8 mène à du stress réplicatif, des bris d’ADN double-brin (BDB) et à la sénescence. Cependant, les mécanismes expliquant pourquoi l’absence de Set8 cause du stress réplicatif ne sont pas connus. Nos résultats montrent que l’absence de Set8 conduit à l’accumulation du complexe de réplication RPA sur la chromatine, menant à l’induction de BDB. De plus, nous démontrons que l’activité du complexe protéique MMS22L-TONSL, qui lie H4K20me0 et qui favorise le recrutement de la protéine de réparation de l’ADN Rad51 à la chromatine, est la cause primaire du stress réplicatif en absence de Set8. Finalement, nos données indiquent que Set8 cause une augmentation de l’expression de la protéine p21, et que celle-ci contribue au stress réplicatif et à la sénescence causés par l’absence de Set8. Set8 étant souvent surexprimé dans le cancer, des inhibiteurs de son activité ont été développés, avec comme objectif d’inhiber la croissance des tumeurs. Nos recherches permettront de mieux comprendre l’activité biologique de ces composés, et permettra à terme l’optimisation de l’utilisation d’inhibiteurs de Set8 dans le contexte du traitement du cancer.

Résumé du colloque

Le cancer constitue la 1^re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.

Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.

D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.

Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.