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Colloque
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Patrick Rochette : Université Laval
L'exposition aux rayons UVB conduit à la formation de dimères cyclobutyliques de pyrimidines (CPD), les dommages à l'ADN responsables des mutations trouvées dans les cancers de la peau. La mutagénicité des CPD vient du fait que leur réparation est lente. Il a été précédemment démontré qu'une pré-stimulation avec des agents génotoxiques améliore l'efficacité de réparation des CPD, indiquant que la réparation peut adapter son efficacité. Nous avons prétraité des fibroblastes et des kératinocytes immortalisés (HaCaT) avec des doses sublétales répétées d’UVB (chronic low-dose of UVB; CLUV) afin d’évaluer les conséquences de cette stimulation. Nous avons montré que le traitement CLUV améliore considérablement la réparation des CPD dans les fibroblastes. Étonnamment, l'inverse a été trouvé dans les kératinocytes, c'est-à-dire une diminution importante de l'efficacité de réparation des CPD. Dans les deux types de cellules, l'irradiation CLUV conduit à l'accumulation de CPD persistant sur l'ADN et dilués par la réplication. Ces CPD résiduels sont surreprésentés dans l'hétérochromatine et sur les sites TT, et ils catalysent les échanges de chromatine sœur (SCE). Nos résultats ont mis en lumière l'impact de l'exposition chronique aux rayons UVB sur la réparation et l'accumulation de CPD.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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4 mai 2021
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