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Colloque
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Billel Djerir : Université de Sherbrooke
Des facteurs de stress endogènes et exogènes menacent continuellement l'intégrité du génome. Les cassures double brin de l'ADN sont particulièrement dangereuses et favorisent l'instabilité du génome, une caractéristique inhérente au cancer. Face à cela, la cellule déclenche la réponse aux dommages à l'ADN (DDR), qui comprend un réseau de protéines qui fonctionnent collectivement pour détecter, signaler et réparer la lésion. La DDR déploie un mécanisme majeur de remodelage du protéome à travers différentes modifications post-traductionnelles, dont l’ubiquitination. L'ubiquitination est médiée par plus de 600 E3 ligases, dont 330 de type RING ciblant un ensemble spécifique de substrats. 101 de ces E3 Ligase RING auraient une localisation nucléaire, mais seule une poignée a un rôle démontré dans la DDR. Pour identifier de nouveaux facteurs de la DDR, nous avons criblé des E3 nucléaires de type RING humaines marquées par des épitopes pour la localisation sur la chromatine endommagée par une micro-irradiation laser 405 nm. Ce criblage nous a permis d’identifier 7 nouvelles protéines qui se localisent sur la chromatine endommagée de manière dépendante à PARP1. Nous présentons ici un de ces candidats en tant que gardien potentiel du génome humain. Nos travaux identifieront de nouveaux facteurs importants pour la réparation de l'ADN et mèneront à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires qui préservent la stabilité du génome.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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4 mai 2021
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