Colloque

IMPLICATION DE NOUVELLES UBIQUITINE E3 LIGASE DANS LA RÉPONSE AUX DOMMAGES À L’ADN

Issam Senoussi

Membre a labase

Issam Senoussi : Université de Sherbrooke

Résumé de la communication

Nos cellules mènent un combat perpétuel contre divers dommages à l’ADN, endogènes ou exogènes, étant source d’instabilité génétique. Les cellules mettent en place une défense des plus robustes, impliquant un réseau protéique finement régulé. Afin de permettre une coordination spatio-temporelle des divers facteurs protéiques impliqués dans la réponse à ces dommages il existe des modifications post traductionnelles (PTM) incluant la phosphorylation, l’acétylation et ubiquitination. L’ubiquitination est la résultante d’une modification chimique réversible consistant en l’ajout d’une ou plusieurs ubiquitines sur un ou plusieurs résidus lysines d’une protéine cible. Cette PTM est sous l’hégémonie de <600 protéines appelées E3 ligase, mais seulement une faible proportion a un rôle connu dans la réponse aux dommages à l’ADN (DDR). Nos analyses bio-informatiques suggèrent que 180 auraient une localisation nucléaire. Il est donc légitime de se demander s’il n’existerait pas d’autres E3 ligases dans la signalétique de la DDR. Afin d’identifier des protéines d’intérêts dans ce rôle, un criblage a été effectué parmi les E3 ligase nucléaires capables de se relocaliser à la chromatine à la suite de dommages générés par une micro-irradiation laser. Deux candidates, qui n’ont jamais révélé de fonction dans la DDR, ont été retenues comme potentielles gardiennes de l’intégrité du génome. Nos travaux auront pour but de lever les mystères concernant l’implication de ces protéines dans la DDR.

Résumé du colloque

Le cancer constitue la 1^re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.

Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.

D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.

Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.