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Colloque
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Eric Milot : Université de Montréal
La Nucléophosmine (NPM1) est fréquemment mutée ou transloquée dans les leucémies myéloïdes aigües (LMA). NPM1 est nucléaire mais sa mutation récurrente NPMc+ induit un signal d’export nucléaire favorisant son accumulation cytoplasmique et son activité leucémogène. La translocation NPM-MLF1 mène aussi à une relocalisation cytoplasmique partielle. NPMc+ caractérise des LMA à bon pronostic tandis que NPM-MLF1 est un marqueur de mauvais pronostic. Notre hypothèse était donc que NPMc+ et NPM-MLF1 induisent la leucémie via différents mécanismes cellulaires. Puisque NPM-MLF1 est partiellement au noyau, nous avons étudié l’effet de NPM-MLF1 sur certains mécanismes nucléaires dans les cellules hématopoïétiques. L’intéractome protéique de NPM1 et NPM-MLF1 a montré leur association avec plusieurs sous-unités des complexes de remodelage de la chromatine NuRD, P/BAF et ISWI. NPM1 et NPM-MLF1 sont recrutées à la chromatine de gènes. Cependant, NPM-MLF1 induit une variation de la transcription et de l’accumulation du complexe NuRD à certains gènes. De façon intéressante, NPM-MLF1 et NPMc+ influencent différemment l’expression de ces gènes cibles. Finalement, nous observons des variations dans la composition de complexes de remodelage associés à NPM1 versus NPM-MLF1. Donc, les séquelles de NPM-MLF1 sont différentes de celles imposées par NPMc+. NPM-MLF1 induit une variation de l’expression génique en influençant le recrutement de complexes de remodelage et l’organisation de la chromatine.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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4 mai 2021
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