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Colloque
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Francois Robert : Université de Montréal
La protéine chaperone d’histone FACT, composée de Spt16 et Pob3, occupe les régions transcrites du génome de Saccharomyces cerevisiae où elle joue un rôle important dans le maintien de l’intégrité de la chromatine. Les mécanismes par lesquels FACT est recruté sur les régions transcrites demeurent quant à eux incertains. Les mécanismes proposés incluent i) l’encrage sur l’ARN polymérase II, ii) l’interaction avec divers facteurs d’élongation de la transcription, iii) la reconnaissance de modifications post-traductionnelles sur les histones et iv) la liaison à des nucléosomes partiellement désassemblés. Dans le cadre de la présente étude, nous avons systématiquement testé ces différents mécanismes et concluons que FACT reconnait la chromatine transcrite et non pas l’ARN polymérase II. Nos travaux démontrent que FACT reconnait plus spécifiquement le nucléosome +1 alors que ce dernier est partiellement désorganisé par l’engagement de l’ARN polymérase II. Par la suite, FACT s’étale aux nucléosomes plus en aval avec l’aide du remodeleur de chromatine Chd1. Finalement, nos travaux démontrent également que la protéine à domaine HMG Nhp6 n’est pas impliquée dans la fonction de FACT in vivo.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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4 mai 2021
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