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Colloque
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Jonathan Humbert : Université Laval
Le complexe TIP60 joue un rôle essentiel dans l’expression et la maintenance du génome, notamment via l’acétylation des histones H4 et H2A par sa sous-unité catalytique KAT5.
Bien qu’il ait été montré que le chromodomaine de KAT5 soit essential chez la levure et lié à la réparation de l’ADN chez l’humain, la fonction précise de ce domaine ainsi que ses propriétés de liaison à la chromatine restent à éclaircir. Des études suggèrent que le chromodomaine de KAT5 se lierait à la marque H3K9me3 dans l’hétérochromatine pour activer ATM en réponse aux dommages à l’ADN. Nos essais à grande échelle de liaison à des peptides et à des nucléosomes indiquent que le chromodomaine de KAT5 ne se lie à aucune marque chromatinienne spécifique. Des expériences in vitro utilisant des complexes TIP60 mutants purifiés, ainsi que nos résultats de ChIP-qPCR, ont démontré que le chromodomaine de KAT5 est essentiel pour l’acétylation des histones, indépendamment des marques d’histones présentes sur le substrat. Nous avons également montré qu’une mutation dans le chromodomaine de KAT5 qui affecte son activité catalytique est impliquée dans un syndrome neurodéveloppemental rare. En parallèle, nos données suggèrent que KAT5 n’est pas requis pour l’activation d’ATM en réponse aux dommages à l’ADN.
Dans l’ensemble nos travaux fournissent une meilleure compréhension du fonctionnement de TIP60 dans la régulation de l’organisation chromatinienne et de comment ses perturbations peuvent mener à des pathologies.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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4 mai 2021
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