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Colloque
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Hugo Wurtele : Université de Montréal
Le traitement du cancer de l’ovaire implique généralement une chimiothérapie avec des agents à base de platine tel que le cisplatin (CDDP). Bien que ces traitements soient initialement efficaces, les rechutes sont fréquentes et sont associées à l’acquisition par les cancers d’une résistance au CDDP par des mécanismes mal compris.
Le CDDP cause des lésions dans l’ADN qui bloquent les polymérases réplicatives. Les fourches de réplication bloquées accumulent de l’ADN simple-brin (ssADN) qui est lié par le complexe RPA. Les défauts dans les mécanismes de réponse au stress réplicatif causent une accumulation anormale de ssADN/RPA aux fourches de réplication bloquées. Ceci peut épuiser les réserves cellulaires de RPA, ce qui inhibe les processus RPA-dépendent et cause une « catastrophe réplicative » conduisant à la mort des cellules.
Nos résultats indiquent que l’épuisement de RPA cause des défauts de réparation de l’ADN et est associé à la sensibilité des cancers de l’ovaire au CDDP. De plus, l’ADN nouvellement répliqué est dégradé par des nucléases dans les lignées sensibles au CDDP. Remarquablement, ces phénotypes sont renversés lors de l’évolution de clones résistants au CDDP et sont contrés par une surexpression artificielle de RPA. Nous présenterons aussi les résultats d’un crible visant à identifier des voies cellulaires permettant d’éviter l’épuisement de RPA, et qui pourraient ainsi influencer la réponse des cancers au traitements génotoxiques.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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4 mai 2021
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