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Colloque
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Alexandre Maréchal : Université de Sherbrooke
Le stress réplicatif est une source endogène majeure de stress génotoxique qui génère des mutations et des réarrangements dans les cellules cancéreuses. Afin d'éviter la perturbation de leur programme génétique, les cellules possèdent une pléthore de voies de signalisation. En réponse au stress réplicatif, la protéine de réplication A (RPA) recouvre l'ADN simple brin (ADNsb) généré au niveau des fourches bloquées puis coordonne le recrutement et l’activation des facteurs de réparation et de signalisation. Ces étapes sont étroitement régulées par des modifications post-traductionnelles de RPA, y compris la phosphorylation et l'ubiquitination. La E3 ubiquitine ligase RFWD3, récemment identifiée comme un gène de l'anémie de Fanconi, favorise l'ubiquitination de RPA pour permettre la réparation de l'ADN par recombinaison homologue. Nous avons utilisé une approche protéomique pour identifier de nouveaux substrats de RFWD3. Nos résultats montrent que RFWD3 s'associe à plusieurs facteurs de réparation, y compris la translocase SMARCAL1. SMARCAL1 est un régulateur critique de la réversion et du redémarrage de la fourche. Nos données in vivo et in vitro montrent que RFWD3 ubiquitine directement SMARCAL1 pour le désengager de RPA-ADNsb. Nous proposons un modèle par lequel l'ubiquitination de SMARCAL1 médiée par RFWD3 régule son activité au niveau des fourches bloquées afin de promouvoir la stabilité du génome pendant le stress de réplicatif.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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4 mai 2021
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