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Colloque
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Mary Mcquaid : Centre de Recherche Maisonneuve-Rosemont
Le syndrome de Meier-Gorlin (SMG) est une forme de nanisme primordial caractérisé par une taille réduite et un sous-développement des oreilles et de la rotule. Le SMG a déjà été lié à certaines mutations dans des gènes impliqués dans la réplication et la réparation de l’ADN. Un groupe de patients ayant des symptômes correspondant à ceux décrit pour le SMG mais n’ayant pas de mutations dans les gènes déjà associés au SMG a été découvert. Un séquençage de leur génome a permis d’identifier une mutation dans un gène encodant la protéine de réplication GINS3. Pour évaluer s’il existe un lien de cause à effet liant cette mutation au SMG, nous avons utilisé la levure Saccharomyces cerevisiae, des souris et des lignées de cellules humaines comme systèmes modèles. Dans la levure, nous observons que les mutations GINS3 sont associés à des effets négatifs sur la croissance des cellules, la vitesse de la réplication de l’ADN et la stabilité de la protéine GINS3. Dans les souris, l’homozygotie pour un gène GINS3 muté induit la senescence et la létalité embryonnaire. Dans les cellules humaines exprimant GINS3 muté, nous observons un ralentissement des fourches de réplication d’ADN. Nos résultats suggèrent donc un modèle où les mutations GINS3 nuisent à la stabilité de la protéine GINS3, ce qui ralenti la réplication de l’ADN et la croissance cellulaire, et indiquent que GINS3 devrait être ajouté à la liste de gènes associés au SGM.
Le cancer constitue la 1re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.
Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.
D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.
Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.
Thème du congrès 2021 (88e édition) :
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4 mai 2021
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