Colloque

RÉGULATION DU COMPLEXE ÉPIGÉNÉTIQUE BAP1/ASXLS PAR MONOUBIQUITINATION

Benjamin Estavoyer

Membre a labase

Benjamin Estavoyer : Université de Montréal

Résumé de la communication

Le suppresseur de tumeurs BAP1 est une déubiquitinase (DUB) qui régule les processus associés à la chromatine et est fréquemment muté dans diverses tumeurs malignes. BAP1 assemble des complexes DUB avec les régulateurs épigénétiques ASXL-1 et ASXL-2, de manière mutuellement exclusive. Ces cofacteurs sont nécessaires pour assurer la stabilité de BAP1 et stimuler son activité DUB. Cependant, la manière dont l'activité DUB de BAP1 est régulée reste largement inconnue. Récemment, l’équipe du Dr Affar a démontré que BAP1 favorise la monoubiquitination des ASXLs. Cette monoubiquitination permet ainsi de réguler leur stabilité, stimuler l'activité DUB de BAP1 et est requise pour la prolifération des cellules de mammifères. De plus, la monoubiquitination des ASXLs est catalysée par la famille UBE2E des enzymes de conjugaison de l'ubiquitine. Cependant, de nouveaux résultats issus de notre laboratoire semblent suggérer qu’un autre mécanisme de coordination du complexe ASXLs/BAP1 serait à l’œuvre. D’après nos études préliminaires, BAP1 serait monoubiquitiné au niveau de son domaine catalytique sur la lysine 127 (K127) d’une manière exclusive à l’ubiquitination des protéines ASXLs, assurant probablement une régulation hautement coordonnée de ce complexe épigénétique. Ainsi, notre hypothèse est que la monoubiquitination de BAP1 pourrait coordonner l'expression de certains gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, l'intégrité du génome ainsi que la suppression des tumeurs.

Résumé du colloque

Le cancer constitue la 1^re cause de décès au Canada. La grande diversité à l’intérieur même des « types » de cancer est un obstacle au développement de thérapies efficaces. Malgré cette hétérogénéité, les cancers partagent des caractéristiques qui sous-tendent la malignité des tumeurs. Deux traits prévalents du cancer sont l’instabilité génomique et la reprogrammation transcriptionnelle.

Des mécanismes cellulaires complexes détectent et réparent les lésions dans l’ADN et préservent l’intégrité du génome. Il est bien établi que les cellules tumorales, malgré leur capacité de prolifération accrue, sont caractérisées par une instabilité génomique. Celle-ci résulte de défectuosités dans la signalisation et la réparation des dommages à l’ADN. Paradoxalement, l’instabilité génomique constitue un point faible des tumeurs exploité cliniquement par des traitements de chimiothérapie et de radiothérapie. Une compréhension moléculaire du maintien de la stabilité du génome est cruciale pour proposer de nouvelles pistes thérapeutiques centrées sur la modulation de la réponse aux dommages à l’ADN.

D’autre part, la réplication et la réparation de l’ADN ainsi que le contrôle de l’expression des gènes nécessitent une régulation très fine de la structure de la chromatine, l’assemblage hautement régulé de l’ADN avec les histones et d’autres facteurs accessoires. La dynamique chromatinienne est modulée par un système complexe impliqué dans toutes les transactions avec l’ADN. Ainsi, des changements dans les programmes d’expression génique, régulés par l’état de la chromatine, peuvent avoir une incidence majeure sur la transformation de cellules normales en cellules prolifératives et envahissantes.

Une caractérisation poussée de la régulation de la structure du génome, incluant l’action de facteurs épigénétiques agissant sur la chromatine, est essentielle pour améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régissent l’oncogenèse. Cela est nécessaire pour établir de nouvelles thérapies contre le cancer.