Colloque

Caractérisation moléculaire de la sénescence induite par la thérapie dans des modèles précliniques de cancer de l’ovaire

Sarah Saoudaoui

Membre a labase

Sarah Saoudaoui : Université de Montréal

Résumé de la communication

Nous avons décrit une nouvelle combothérapie OC en deux étapes : 1ère, l’induction d’un arrêt de prolifération de sénescence dans les cellules cancéreuses à l’aide d’un inhibiteur de PARP, suivie de la 2ème par l’induction de la sénolyse dans les cellules cancéreuses sénescentes à l’aide de l’inhibiteur de la famille Bcl-2 ABT263, qui redirige les cellules sénescentes vers l’apoptose. Nous avons comparé les combinaisons en deux étapes à l’aide de modèles de xénogreffes précliniques OV1946 traités avec Olaparib et ABT263 ou carboplatine/paclitaxel (CP) combinés avec ABT263. Comme prévu, PARPi-ABT263 a entraîné un ralentissement significatif de la croissance tumorale par rapport à chaque médicament seul. Cependant, la PC seule était la condition la plus efficace pour la régression tumorale ne montrant aucune synergie avec ABT263. Pour explorer les décisions de devenir cellulaire spatio-temporel dans ces contextes, une analyse du parcours temporel a été effectuée pour γ-H2AX (dommages à l’ADN), caspase3 clivée (apoptose), DAPI / CD31 (système vasculaire), cytokératine (18/07/19; épithélium), coloration SA-βgal et perte de LaminB1 (sénescence) en utilisant une pathologie moléculaire à résolution unicellulaire sur des tumeurs congelées par OCT. Un deuxième modèle de xénogreffe HGOSC, OV4453, traité avec de l’olaparib ou du PC de référence, a été utilisé pour valider le résultat. Les résultats préliminaires de cette analyse seront discutés.

Résumé du colloque

La sénescence cellulaire est un mécanisme programmé activé lors du développement de l’embryon, de la réparation tissulaire ou de l’élimination des cellules tumorales; c’est donc un mécanisme physiologique essentiel. Cependant, la sénescence cellulaire est aussi activée lorsque la cellule est endommagée par des signaux de stress mécaniques ou toxiques, ou par l’exposition chronique à des cytokines inflammatoires liée, par exemple, aux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires tels que la sédentarité, la haute pression artérielle ou le diabète. Ce type de sénescence cible toutes les cellules, y compris les cellules immunitaires qui normalement éliminent les cellules sénescentes. Il en résulte une accumulation des cellules sénescentes qui contribuent à endommager la fonction des tissus avec l’âge, aux effets secondaires de la thérapie anticancéreuse, ou encore à accélérer la fragilité liée au vieillissement.

Les mécanismes des effets néfastes de la sénescence passent par leur capacité de sécréter des facteurs proinflammatoires tels que des cytokines, des enzymes de remodelage de la matrice extracellulaire et des médiateurs lipidiques. Ce phénotype est connu comme le SASP (senescence-associated secretory phenotype). Dans les études animales, l’élimination des cellules sénescentes ou l’inhibition du SASP ralentit la fragilité liée au vieillissement, les maladies associées à l’âge comme l’athérosclérose, les maladies neurodégénératives, la fibrose et les effets secondaires des thérapies anticancéreuses. Deux nouvelles classes de médicaments, les senolytiques (éliminent les cellules sénescentes) et les sénomorphiques (altèrent le SASP), sont à l’étude. La sénescence cellulaire contribue à des problèmes médicaux liés à l’âge et dont la prévalence augmente; plusieurs questions d’ordre fondamental restent sans réponse, ce qui attire des chercheurs de tous les domaines de la recherche biomédicale. Ce colloque est donc d’intérêt général.