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Colloque
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Guillaume Lettre : Université de Montréal
Des études d'association pan-génomiques (GWAS) ont identifié plus de 250 variants génétiques associées à la maladie coronarienne (CAD), mais les variants causaux, les gènes et les mécanismes moléculaires restent largement inconnus. Nous avons effectué des cribles CRISPR/Cas9 pour tester l'impact de ces variants génétiques associés à la CAD sur les fonctions des cellules endothéliales vasculaires. Nous avons ciblé 1998 variants sur 83 locus CAD pour évaluer leurs effets sur trois protéines d'adhésion (sélectine E, ICAM1, VCAM1) et trois fonctions endothéliales clés (production d'oxyde nitrique et de radicaux libres, signalisation calcique). À un taux d’erreur ≤10 %, nous avons identifié des perturbations CRISPR importantes à proximité de 42 variants situées dans 26 locus CAD. La caractérisation détaillée de l'un de ces nouveaux loci a impliqué l'hélicase à ARN DHX38 dans la sénescence des cellules endothéliales vasculaires. Ainsi, nos résultats supportent un lien causal entre la sénescence des cellules endothéliales, une variation inter-individuelle dans la fonction endothéliale vasculaire, et le risque de développer un CAD.
La sénescence cellulaire est un mécanisme programmé activé lors du développement de l’embryon, de la réparation tissulaire ou de l’élimination des cellules tumorales; c’est donc un mécanisme physiologique essentiel. Cependant, la sénescence cellulaire est aussi activée lorsque la cellule est endommagée par des signaux de stress mécaniques ou toxiques, ou par l’exposition chronique à des cytokines inflammatoires liée, par exemple, aux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires tels que la sédentarité, la haute pression artérielle ou le diabète. Ce type de sénescence cible toutes les cellules, y compris les cellules immunitaires qui normalement éliminent les cellules sénescentes. Il en résulte une accumulation des cellules sénescentes qui contribuent à endommager la fonction des tissus avec l’âge, aux effets secondaires de la thérapie anticancéreuse, ou encore à accélérer la fragilité liée au vieillissement.
Les mécanismes des effets néfastes de la sénescence passent par leur capacité de sécréter des facteurs proinflammatoires tels que des cytokines, des enzymes de remodelage de la matrice extracellulaire et des médiateurs lipidiques. Ce phénotype est connu comme le SASP (senescence-associated secretory phenotype). Dans les études animales, l’élimination des cellules sénescentes ou l’inhibition du SASP ralentit la fragilité liée au vieillissement, les maladies associées à l’âge comme l’athérosclérose, les maladies neurodégénératives, la fibrose et les effets secondaires des thérapies anticancéreuses. Deux nouvelles classes de médicaments, les senolytiques (éliminent les cellules sénescentes) et les sénomorphiques (altèrent le SASP), sont à l’étude. La sénescence cellulaire contribue à des problèmes médicaux liés à l’âge et dont la prévalence augmente; plusieurs questions d’ordre fondamental restent sans réponse, ce qui attire des chercheurs de tous les domaines de la recherche biomédicale. Ce colloque est donc d’intérêt général.
Thème du congrès 2023 (90e édition) :
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Date :
8 mai 2023
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