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Colloque
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Mouna Ferdebouh : Université de Montréal
La longueur des télomères est maintenue par une enzyme spécialisée appelée télomérase. Dans les cellules somatiques, l'expression de la télomérase diminue, laissant les télomères de plus en plus courts. Les cellules entrent alors en sénescence, caractéristique du vieillissement. Dans 90% des cancers, la télomérase est réactivée et rallonge les télomères, rendant ainsi les cellules immortelles. L’homéostasie des télomères est modulée par le complexe shelterin qui comprend la protéine POT1 qui lie l’extrémité simple-brin des télomères et contrôle l’activité de la télomérase et de la kinase ATR. Or, des mutations de POT1 ont été répertoriées dans plusieurs cancers, causant une élongation anormale des télomères, selon un mécanisme encore inconnu.
Notre équipe a développé une approche d’imagerie de molécules uniques de l'ARN de la télomérase hTR, qui permet d’observer les particules de hTR et le complexe télomérase par microscopie à fluorescence en temps réel afin de quantifier la colocalisation de la télomérase aux télomères. Nous avons ainsi pu montrer que POT1 contrôle l’accès et la dynamique de la télomérase aux télomères. Nos résultats montrent que certains mutants pro-cancérigènes de POT1 favorisent l’accès de la télomérase aux télomères, mais que cet accès est réduit lorsque ces cellules sont traitées avec un inhibiteur d’ATR. Cette étude permettra de mieux comprendre comment des mutations dans POT1 affectent l’homéostasie des télomères et l’immortalisation cellulaire.
La sénescence cellulaire est un mécanisme programmé activé lors du développement de l’embryon, de la réparation tissulaire ou de l’élimination des cellules tumorales; c’est donc un mécanisme physiologique essentiel. Cependant, la sénescence cellulaire est aussi activée lorsque la cellule est endommagée par des signaux de stress mécaniques ou toxiques, ou par l’exposition chronique à des cytokines inflammatoires liée, par exemple, aux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires tels que la sédentarité, la haute pression artérielle ou le diabète. Ce type de sénescence cible toutes les cellules, y compris les cellules immunitaires qui normalement éliminent les cellules sénescentes. Il en résulte une accumulation des cellules sénescentes qui contribuent à endommager la fonction des tissus avec l’âge, aux effets secondaires de la thérapie anticancéreuse, ou encore à accélérer la fragilité liée au vieillissement.
Les mécanismes des effets néfastes de la sénescence passent par leur capacité de sécréter des facteurs proinflammatoires tels que des cytokines, des enzymes de remodelage de la matrice extracellulaire et des médiateurs lipidiques. Ce phénotype est connu comme le SASP (senescence-associated secretory phenotype). Dans les études animales, l’élimination des cellules sénescentes ou l’inhibition du SASP ralentit la fragilité liée au vieillissement, les maladies associées à l’âge comme l’athérosclérose, les maladies neurodégénératives, la fibrose et les effets secondaires des thérapies anticancéreuses. Deux nouvelles classes de médicaments, les senolytiques (éliminent les cellules sénescentes) et les sénomorphiques (altèrent le SASP), sont à l’étude. La sénescence cellulaire contribue à des problèmes médicaux liés à l’âge et dont la prévalence augmente; plusieurs questions d’ordre fondamental restent sans réponse, ce qui attire des chercheurs de tous les domaines de la recherche biomédicale. Ce colloque est donc d’intérêt général.
Thème du congrès 2023 (90e édition) :
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Date :
8 mai 2023
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