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Colloque
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Pauline Labbé : Université de Montréal
Les anomalies au cours du développement embryonnaire de la valve aortique constituent un risque majeur de développement d'une sténose de la valve aortique (AVS) et d'événements cardiaques au cours du vieillissement.
Nos résultats identifient un rôle inattendu dans la valvulogénèse de l’angiopoïétine-like 2 (ANGPTL2), une protéine pro-inflammatoire sécrétée par les cellules sénescentes. À un stade embryonnaire avancé (jour embryonnaire 18: E18), les souris knockdown pour Angptl2 (Angptl2-KD) présentent un épaississement prématuré des feuillets de la valve aortique, associé à une dérégulation de l'équilibre fin entre l'apoptose, la sénescence et la prolifération cellulaires au cours du remodelage de la valve à E14,5. Ces anomalies structurelles et moléculaires conduisent au développement d’une AVS spontanée caractérisée par un gradient trans-aortique élevé chez les souris adultes, mâles et femelles. De plus, l’expression de l’ANGPTL2 est détectée transitoirement dans les valves semi-lunaires fœtales humaines, et est associée aux voies moléculaires impliquées dans le cycle cellulaire et la sénescence.
Ces résultats suggèrent que l’ANGPTL2 est essentielle au développement de la valve aortique, et identifient les souris Angptl2-KD comme un nouveau modèle animal pour étudier l'AVS, une pathologie avec une prévalence croissante et un besoin urgent de nouvelles cibles thérapeutiques – le remplacement de la valve par chirurgie étant le seul traitement à ce jour.
La sénescence cellulaire est un mécanisme programmé activé lors du développement de l’embryon, de la réparation tissulaire ou de l’élimination des cellules tumorales; c’est donc un mécanisme physiologique essentiel. Cependant, la sénescence cellulaire est aussi activée lorsque la cellule est endommagée par des signaux de stress mécaniques ou toxiques, ou par l’exposition chronique à des cytokines inflammatoires liée, par exemple, aux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires tels que la sédentarité, la haute pression artérielle ou le diabète. Ce type de sénescence cible toutes les cellules, y compris les cellules immunitaires qui normalement éliminent les cellules sénescentes. Il en résulte une accumulation des cellules sénescentes qui contribuent à endommager la fonction des tissus avec l’âge, aux effets secondaires de la thérapie anticancéreuse, ou encore à accélérer la fragilité liée au vieillissement.
Les mécanismes des effets néfastes de la sénescence passent par leur capacité de sécréter des facteurs proinflammatoires tels que des cytokines, des enzymes de remodelage de la matrice extracellulaire et des médiateurs lipidiques. Ce phénotype est connu comme le SASP (senescence-associated secretory phenotype). Dans les études animales, l’élimination des cellules sénescentes ou l’inhibition du SASP ralentit la fragilité liée au vieillissement, les maladies associées à l’âge comme l’athérosclérose, les maladies neurodégénératives, la fibrose et les effets secondaires des thérapies anticancéreuses. Deux nouvelles classes de médicaments, les senolytiques (éliminent les cellules sénescentes) et les sénomorphiques (altèrent le SASP), sont à l’étude. La sénescence cellulaire contribue à des problèmes médicaux liés à l’âge et dont la prévalence augmente; plusieurs questions d’ordre fondamental restent sans réponse, ce qui attire des chercheurs de tous les domaines de la recherche biomédicale. Ce colloque est donc d’intérêt général.
Thème du congrès 2023 (90e édition) :
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Date :
8 mai 2023
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