Colloque

L'impact de la région N-terminale de la dyskérine dans la biogenèse des complexes ribonucléoprotéiques H/ACA et la fonction de la télomérase

Alexandre Garus

Membre a labase

Alexandre Garus : Université McGill

Résumé de la communication

Dyskérine est un des composants du complexe de la télomérase, et est une protéine hautement conservée qui est impliquée dans plusieurs réseaux cellulaires. Son importance est évidente dans la dyskératose congénitale liée au chromosome X (X-DC), une maladie de vieillissement prématuré causée par des mutations du gène qui code pour la dyskérine. Cette protéine remplit diverses fonctions cellulaires en formant un complexe ribonucléoprotéique (RNP) avec une molécule d'ARN contenant un motif H/ACA, comme l’ARN de la télomérase (hTR). La dyskérine est essentielle pour la santé humaine, cependant les mécanismes complexes de la biogenèse du RNP H/ACA ne sont pas encore totalement compris, surtout quand on considère le rôle de l'extrémité N-terminale de la dyskérine dans ces processus. Donc, dans un de nos projets, nous caractérisons fonctionnellement la région N-terminale de la dyskérine. Nos résultats d’expériences de co-immunoprécipitation et de qPCR suggèrent que cette région joue un rôle important dans les étapes intermédiaires et tardives de la biogenèse des RNP H/ACA. Malgré que les mutations pathologiques que nous avons testé dans cette région présentent des défauts d'interaction plus bénin, nous avons observé que le la région N-terminale dans son ensemble a un impact significatif sur l'interaction avec hTR. Ces résultats préliminaires permettent de mieux comprendre la fonction de la dyskérine et du complexe de la télomérase.

Résumé du colloque

La sénescence cellulaire est un mécanisme programmé activé lors du développement de l’embryon, de la réparation tissulaire ou de l’élimination des cellules tumorales; c’est donc un mécanisme physiologique essentiel. Cependant, la sénescence cellulaire est aussi activée lorsque la cellule est endommagée par des signaux de stress mécaniques ou toxiques, ou par l’exposition chronique à des cytokines inflammatoires liée, par exemple, aux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires tels que la sédentarité, la haute pression artérielle ou le diabète. Ce type de sénescence cible toutes les cellules, y compris les cellules immunitaires qui normalement éliminent les cellules sénescentes. Il en résulte une accumulation des cellules sénescentes qui contribuent à endommager la fonction des tissus avec l’âge, aux effets secondaires de la thérapie anticancéreuse, ou encore à accélérer la fragilité liée au vieillissement.

Les mécanismes des effets néfastes de la sénescence passent par leur capacité de sécréter des facteurs proinflammatoires tels que des cytokines, des enzymes de remodelage de la matrice extracellulaire et des médiateurs lipidiques. Ce phénotype est connu comme le SASP (senescence-associated secretory phenotype). Dans les études animales, l’élimination des cellules sénescentes ou l’inhibition du SASP ralentit la fragilité liée au vieillissement, les maladies associées à l’âge comme l’athérosclérose, les maladies neurodégénératives, la fibrose et les effets secondaires des thérapies anticancéreuses. Deux nouvelles classes de médicaments, les senolytiques (éliminent les cellules sénescentes) et les sénomorphiques (altèrent le SASP), sont à l’étude. La sénescence cellulaire contribue à des problèmes médicaux liés à l’âge et dont la prévalence augmente; plusieurs questions d’ordre fondamental restent sans réponse, ce qui attire des chercheurs de tous les domaines de la recherche biomédicale. Ce colloque est donc d’intérêt général.