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Colloque
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Alain Nepveu : Université McGill
Les cellules cancéreuses dont la voie de signalisation de la kinase phosphatidylinositol-3 (PI3K) est activée suite à une mutation dans un gène de cette voie (RAS, NF1, PIK3CA, PTEN) produisent un excès de radicaux libres, lesquels causent des dommages oxydatifs à l’ADN. La présence continue de ces dommages à l’ADN mène ultimement à la sénescence cellulaire, qui dans ce contexte agit pour supprimer le développement de tumeur. Malheureusement, de rares cellules parviennent à s’adapter à l’excès de radicaux libres. Un mécanisme d’adaptation bien connu est la surexpression d’antioxydants. Nous avons découvert un second mécanisme d’adaptation. Certaines cellules cancéreuses augmentent leur capacité à réparer les dommages oxydatifs à l’ADN en élevant l’expression d’enzymes de la voie de réparation des bases ainsi que de facteurs de transcription qui fonctionnent comme facteurs auxiliaires de cette voie, stimulant les activités enzymatiques d’une glycosylase et de la polymérase Pol β. Nous avons répertorié les facteurs de transcription CUX1, CUX2, SATB1, BCL11A et BCL11B. Chacun de ces facteurs est surexprimé dans un type de cancer où son activité dans la réparation de l’ADN est essentielle à la survie des cellules cancéreuses. En effet, l’inhibition de leur expression a un effet de létalité synthétique dans ces cellules cancéreuses.
La sénescence cellulaire est un mécanisme programmé activé lors du développement de l’embryon, de la réparation tissulaire ou de l’élimination des cellules tumorales; c’est donc un mécanisme physiologique essentiel. Cependant, la sénescence cellulaire est aussi activée lorsque la cellule est endommagée par des signaux de stress mécaniques ou toxiques, ou par l’exposition chronique à des cytokines inflammatoires liée, par exemple, aux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires tels que la sédentarité, la haute pression artérielle ou le diabète. Ce type de sénescence cible toutes les cellules, y compris les cellules immunitaires qui normalement éliminent les cellules sénescentes. Il en résulte une accumulation des cellules sénescentes qui contribuent à endommager la fonction des tissus avec l’âge, aux effets secondaires de la thérapie anticancéreuse, ou encore à accélérer la fragilité liée au vieillissement.
Les mécanismes des effets néfastes de la sénescence passent par leur capacité de sécréter des facteurs proinflammatoires tels que des cytokines, des enzymes de remodelage de la matrice extracellulaire et des médiateurs lipidiques. Ce phénotype est connu comme le SASP (senescence-associated secretory phenotype). Dans les études animales, l’élimination des cellules sénescentes ou l’inhibition du SASP ralentit la fragilité liée au vieillissement, les maladies associées à l’âge comme l’athérosclérose, les maladies neurodégénératives, la fibrose et les effets secondaires des thérapies anticancéreuses. Deux nouvelles classes de médicaments, les senolytiques (éliminent les cellules sénescentes) et les sénomorphiques (altèrent le SASP), sont à l’étude. La sénescence cellulaire contribue à des problèmes médicaux liés à l’âge et dont la prévalence augmente; plusieurs questions d’ordre fondamental restent sans réponse, ce qui attire des chercheurs de tous les domaines de la recherche biomédicale. Ce colloque est donc d’intérêt général.
Thème du congrès 2023 (90e édition) :
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Date :
8 mai 2023
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