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Colloque
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Frédéric Lessard : Université Laval
Le facteur de terminaison de la transcription 1 (TTF1) est une protéine de liaison à l’ADN qui est impliqué dans l’initiation et la terminaison de la transcription par la polymérase I (PolI). Le suppresseur de tumeur p19ARF, connu pour son rôle dans la sénescence, régule la localisation cellulaire de TTF1.
Nous avons généré un modèle dans lequel les niveaux de TTF1 peuvent être modulés de manière réversible pour déterminer comment TTF1 contrôle l’activité de la PolI et la croissance cellulaire. Nous avons constaté que le niveau de TTF1 détermine la prolifération cellulaire et que sa déplétion induit une diminution de la transcription de l’ADNr ainsi qu’un arrêt du cycle cellulaire en G1/S.
La cartographie DCHiP-sep a montré que TTF1 est nécessaire pour la terminaison du pré-ARNr 47s et que sa déplétion augmente la progression de la transcription au-delà du site de terminaison. La déplétion de TTF1 induit la transcription d’un lncRNA à partir d’un promoteur en amont et qui interfère avec la formation du complexe de pré-initiation sur le promoteur du 47S et explique la diminution de la transcription observée. Ce lncRNA s’accumule aussi dans des cellules primaires de passages tardifs qui accumulent naturellement ARF et déplacent TTF1 du nucléole.
La sénescence cellulaire est un mécanisme programmé activé lors du développement de l’embryon, de la réparation tissulaire ou de l’élimination des cellules tumorales; c’est donc un mécanisme physiologique essentiel. Cependant, la sénescence cellulaire est aussi activée lorsque la cellule est endommagée par des signaux de stress mécaniques ou toxiques, ou par l’exposition chronique à des cytokines inflammatoires liée, par exemple, aux facteurs de risque des maladies cardiovasculaires tels que la sédentarité, la haute pression artérielle ou le diabète. Ce type de sénescence cible toutes les cellules, y compris les cellules immunitaires qui normalement éliminent les cellules sénescentes. Il en résulte une accumulation des cellules sénescentes qui contribuent à endommager la fonction des tissus avec l’âge, aux effets secondaires de la thérapie anticancéreuse, ou encore à accélérer la fragilité liée au vieillissement.
Les mécanismes des effets néfastes de la sénescence passent par leur capacité de sécréter des facteurs proinflammatoires tels que des cytokines, des enzymes de remodelage de la matrice extracellulaire et des médiateurs lipidiques. Ce phénotype est connu comme le SASP (senescence-associated secretory phenotype). Dans les études animales, l’élimination des cellules sénescentes ou l’inhibition du SASP ralentit la fragilité liée au vieillissement, les maladies associées à l’âge comme l’athérosclérose, les maladies neurodégénératives, la fibrose et les effets secondaires des thérapies anticancéreuses. Deux nouvelles classes de médicaments, les senolytiques (éliminent les cellules sénescentes) et les sénomorphiques (altèrent le SASP), sont à l’étude. La sénescence cellulaire contribue à des problèmes médicaux liés à l’âge et dont la prévalence augmente; plusieurs questions d’ordre fondamental restent sans réponse, ce qui attire des chercheurs de tous les domaines de la recherche biomédicale. Ce colloque est donc d’intérêt général.
Thème du congrès 2023 (90e édition) :
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Date :
8 mai 2023
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