Colloque

Exploiter les petites molécules comme des sondes et des leads de médicament pour comprendre et cibler diverses protéines

Steven Laplante

Membre a labase

Steven Laplante : INRS - Institut national de la recherche scientifique

Résumé de la communication

Les petites molécules peuvent être des outils précieux pour sonder les caractéristiques des protéines et elles peuvent également servir de « leads » pour découvrir de nouveaux médicaments. L'un des moyens les plus prometteurs pour découvrir ces sondes et leads se fait via la stratégie « fragment-based lead discovery » (FBLD). Le FBLD implique l’exploration des bibliothèques de petites molécules (fragments) pour identifier d'abord celles qui se lient faiblement aux protéines cibles impliquées dans les pathologies. Grâce à la chimie médicinale, ces fragments sont ensuite modifiés pour aboutir à des inhibiteurs (ou sondes) plus efficaces. Cependant, il existe des limitations majeures pour atteindre cette étape critique qui découragent de nombreux scientifiques pharmaceutiques de poursuivre cette approche. Dans cette communication, nous abordons ce problème en redéfinissant chaque étape des techniques fondamentales de la FBLD. Ainsi, de larges bibliothèques de fragments ont été développées et de nouvelles stratégies de dépistage par RMN ont été implémentées. Les propriétés des composés à l’état libre en solution ont été étudiées et des logiciels d'analyse ont été développés conduisant à un classement innovant de l'affinité par RMN. Toutes ces étapes dites «RMN pour le SAR» permettent aux chimistes médicinaux d’établir la relation de structure-activité (SAR), qui est cruciale pour rendre ces sondes et leads beaucoup plus puissantes.

Résumé du colloque

La biologie structurale est un domaine de la recherche en biologie qui étudie l’organisation et le fonctionnement des mécanismes biologiques et de ses constituants, à l’échelle atomique. Ces mécanismes incluent autant ceux impliqués dans les fondements du vivant (transcription et réparation de l’ADN, traduction génétique, respiration cellulaire, autophagie) que ceux impliqués dans diverses pathologies (maladies infectieuses, cancers, vieillissement, dérèglements génétiques). Il est remarquable que les mécanismes biologiques reposent sur les fonctions d’un nombre limité de types de macromolécules naturelles, principalement les protéines, les acides nucléiques, les sucres et les lipides, et sur leurs interactions. Ainsi, la biologie structurale s’intéresse à examiner en trois dimensions à l’échelle atomique la complexité et la diversité de ces différents types de macromolécules biologiques et leur fonctionnement.

Ce volet des sciences fondamentales en médecine utilise une grande variété de techniques biophysiques pour visualiser les molécules du vivant et mieux comprendre leur fonctionnement, telles la résonance magnétique nucléaire (RMN), la cristallographie aux rayons X, la diffusion de rayons X aux petits angles (SAXS) et la cryo-microscopie électronique (cryo-EM). Grâce à cette instrumentation de pointe, la recherche en biologie structurale permet de faire des découvertes importantes sur la base atomique et moléculaire des phénomènes biologiques et de faire progresser les connaissances sur le rôle des macromolécules biologiques dans les nombreuses pathologies infligeant le vivant.

Notre colloque sert de vitrine pour mettre de l’avant les récentes découvertes en ce sens où des scientifiques d’ici et d’ailleurs ayant démarré leur programme de recherche indépendant dans les dernières années présentent leurs recherches. Des présentations orales et par affiches offertes par des étudiantes et étudiants aux cycles supérieurs ainsi que par des stagiaires postdoctoraux complètent le programme.