Colloque

Mécanismes moléculaires de la détection de stress mitochondrial par PINK1

Jean-François Trempe

Membre a labase

Jean-François Trempe : Université McGill

Résumé de la communication

Des mutations dans la protéine PINK1 provoquent une forme familiale de la maladie de Parkinson (MP), une maladie neurodégénérative caractérisée par des troubles du mouvement. PINK1 est une kinase avec une séquence de localisation mitochondriale qui est coupée par des protéases dans la membrane interne et la matrice, avant d’être exportée vers le cytosol pour être dégradée. Comme le taux de dégradation excède le taux de traduction, on retrouve peu de protéine PINK1 à l’état normal. PINK1 agit comme un détecteur de stress mitochondrial en s’accumulant sélectivement sur les organelles endommagées, où elle forme un complexe avec la translocase de la membrane externe (TOM). L’ancrage de PINK1 au complexe TOM permet son autophosphorylation suivie de la phosphorylation de l’ubiquitine, un prérequis pour la mitophagie. Nous avons déterminé la structure du domaine kinase de PINK1 par cristallographie à rayons X à une résolution de 2.8 . Le protéine forme un dimère qui explique comment PINK1 s’autophosphoryle en trans sur la sérine 205, une étape cruciale pour son activation. Finalement, nous démontrons que les extensions N- et C-terminales, qui contiennent des mutations associées à la MP, forment un module d’interaction avec TOM. Ces résultats mènent à une meilleure compréhension du mécanisme d’activation de PINK1 sur les mitochondries.

Résumé du colloque

La biologie structurale est un domaine de la recherche en biologie qui étudie l’organisation et le fonctionnement des mécanismes biologiques et de ses constituants, à l’échelle atomique. Ces mécanismes incluent autant ceux impliqués dans les fondements du vivant (transcription et réparation de l’ADN, traduction génétique, respiration cellulaire, autophagie) que ceux impliqués dans diverses pathologies (maladies infectieuses, cancers, vieillissement, dérèglements génétiques). Il est remarquable que les mécanismes biologiques reposent sur les fonctions d’un nombre limité de types de macromolécules naturelles, principalement les protéines, les acides nucléiques, les sucres et les lipides, et sur leurs interactions. Ainsi, la biologie structurale s’intéresse à examiner en trois dimensions à l’échelle atomique la complexité et la diversité de ces différents types de macromolécules biologiques et leur fonctionnement.

Ce volet des sciences fondamentales en médecine utilise une grande variété de techniques biophysiques pour visualiser les molécules du vivant et mieux comprendre leur fonctionnement, telles la résonance magnétique nucléaire (RMN), la cristallographie aux rayons X, la diffusion de rayons X aux petits angles (SAXS) et la cryo-microscopie électronique (cryo-EM). Grâce à cette instrumentation de pointe, la recherche en biologie structurale permet de faire des découvertes importantes sur la base atomique et moléculaire des phénomènes biologiques et de faire progresser les connaissances sur le rôle des macromolécules biologiques dans les nombreuses pathologies infligeant le vivant.

Notre colloque sert de vitrine pour mettre de l’avant les récentes découvertes en ce sens où des scientifiques d’ici et d’ailleurs ayant démarré leur programme de recherche indépendant dans les dernières années présentent leurs recherches. Des présentations orales et par affiches offertes par des étudiantes et étudiants aux cycles supérieurs ainsi que par des stagiaires postdoctoraux complètent le programme.