Colloque

Agonistes et antagonistes artificiels du récepteur p140 TrkA

Lynne Lesauteur

H. Uri Saragovi

Membre a labase

Lynne Lesauteur

Résumé du colloque

Le facteur de croissance neuronal (nerve growth factor, NGF) est un polypetide dimérique qui se lie au récepteur p140 TrkA possédant une activité tyrosine kinase. Cette liaison cause une dimérisation du récepteur et une chaîne de réaction de signalisation interne menant à la survie et/ou la différenciation de sous-populations neuronales. Des ligands artificiels de ce récepteur qui empêchent ou imitent l'activité biologique de NGF seront utiles en tant qu'outils de recherche et prometteurs comme agents thérapeutiques. Il a été démontré que des peptides monomériques analogues aux régions "beta-turn" de NGF peuvent inhiber l'attachement de NGF de même que son activité biologique (LeSauteur et al., 1995). Ces résultats suggèrent que les ligands monomériques sont antagonistes au récepteur et que pour obtenir une activité agoniste, les ligands devront posséder l'habileté d'induire la dimérisation du récepteur. Nous planifions développer des ligands dimériques de ce type et nous avons récemment produit un anticorps monoclonal de souris naturellement dimérique contre le TrkA humain, appelé 5C3. Cet anticorps est capable d'imiter les effets biologiques de NGF. 5C3 et NGF causent la phosphorylation de résidus tyrosine sur le récepteur et sur l'enzyme phosphotidylinositol-3 kinase. 5C3 provoque l'internalisation du récepteur, la transformation de fibroblastes exprimant le récepteur et la protection de ces cellules de l'apoptose. 5C3 se lie à TrkA avec un Kd de 3 nM et des analyses Scatchard avec [125I] NGF et [125I] 5C3 démontrent qu'ils bloquent réciproquement l'attachement au récepteur. Ces résultats montrent que le site d'attachement des deux ligands sont similaires et que la seule condition pour la signalisation des neurotrophines peut être la dimérisation du récepteur.

Contexte

Section :

Pharmacologie

Thème du colloque :

Pharmacologie

Hôte : Université McGill

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Titre du colloque :

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