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Amplification par les œstrogènes d'une résistance au méthotrexate chez les cellules cancéreuses mammaires

Benoit Paquette
Paul A. Thibodeau
BP

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Benoit Paquette

Résumé du colloque

Le génome des cellules cancéreuses est instable, ce qui permet l'accumulation de modifications dans l'ADN à un taux plus rapide que chez les cellules normales. Lors d'une étude précédente, nous avons démontré que ce phénotype d'instabilité génomique peut être amplifié chez les cellules tumorigéniques par l'estradiol, alors que le génome de cellules normales n'était pas affecté. Afin de déterminer l'importance de cette amplification de l'instabilité génomique par les estrogènes, nous avons mis au point une série d'expériences permettant d'évaluer si l'estradiol et ses principaux métabolites peuvent stimuler le développement d'une résistance au méthotrexate (MTX) chez la lignée cellulaire cancéreuse mammaire MCF-7. L'estradiol, et ses métabolites 2-, 4- et 16a-hydroxyestrone ont été incubés à une concentration de 10-8 M avec la lignée cellulaire MCF-7 pendant 15 générations cellulaires. Comme contrôle, les cellules résistantes au MTX apparaissant de façon spontanée ont été mesurées par l'essai Luria-Delbrück. Les estrogènes les plus efficaces étaient le 4-hydroxyestrone et 16a-hydroxyestrone qui ont stimulé l'apparition de cellules MCF-7 résistantes au MTX par respectivement 49.6 et 61.9 fois, comparativement au contrôle. Le 2-hydroxyestrone démontre aussi un bon potentiel avec un facteur d'amplification de 18.8 fois, alors que l'estradiol démontre un faible effet avec un facteur d'amplification de seulement 1.8 fois. Les données obtenues avec le 16a-hydroxyestrone suggèrent que ce développement d'une résistance au méthotrexate peut impliqué le récepteur d'estrogène. D'un autre côté, les catécholestrogènes (i.e. 2-, et 4-hydroxyestrone) peuvent générer des espèces radicalaires par un cycle redox avec leurs métabolites quinones équivalents, et peut alors initier des modifications dans l'ADN impliquées dans le développement d'une résistance au méthotrexate. En conclusion, la résistance aux drogues est un facteur majeur limitant l'efficacité des traitements chimiothérapeutiques. Dans cette étude, nous avons démontré que les estrogènes peuvent amplifier le développement d'une résistance au MTX chez les cellules cancéreuses MCF-7.

Contexte

Section :
Biologie cellulaire et moléculaire
news icon Thème du colloque :
Biologie cellulaire et moléculaire
host icon Hôte : Université de Trois-Rivières

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Titre du colloque :

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