Colloque

Assemblage de la capside du VIH-1 comme cible thérapeutique potentielle : caractérisation du mode de liaison de nouveaux inhibiteurs par RMN 19F et 15N

Nathalie Goudreau

Membre a labase

Nathalie Goudreau

Résumé du colloque

L'apparition de la résistance aux classes existantes d'antiviraux a nécessité la recherche de nouvelles cibles pour la mise au point de médicaments contre le VIH. La protéine de capside (CA) du VIH joue un rôle essentiel dans le cycle de réplication viral et représente une de ces nouvelles opportunités thérapeutiques. Au cours de la maturation virale, la protéolyse du précurseur Gag libère la protéine CA qui par la suite s'auto-assemble pour former une structure conique (i.e. la capside proprement dit). Des études de mutagénèse ont démontré que l'assemblage, la morphologie et la stabilité de cette capside conique étaient essentiels à l'infectivité des virions. Le criblage d'une librairie de composés à l'aide d'un essai d'assemblage de CA a permis d'identifier plusieurs séries d'inhibiteurs d'assemblage. Des études de liaison par RMN 19F ont permis de démontrer que certaines de ces séries se liaient spécifiquement et réversiblement au domaine N-terminal (NTD) de la capside. Des expériences additionnelles utilisant une protéine NTD marquée au 15N ont révélé que deux de ces séries d'inhibiteurs se liaient à la partie inférieure de la structure hélicoïdale du NTD. Des études de cristallographie aux rayons-X ont ensuite confirmé et complémenté ces études en caractérisant leur mode de liaison. Enfin, des études de microscopie électronique ont montré que la formation et la morphologie des virions étaient profondément affectées par le traitement avec ces inhibiteurs d'assemblage.

Contexte

Section :

Biologie et pharmacologie structurale

Thème du colloque :

Biologie et pharmacologie structurale

Responsables :

Pierre Lavigne

Hôte : Université de Sherbrooke, Université Bishop’s

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Titre du colloque :

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