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Contrôle métabolique de l'homéostasie cardiaque : rôle de la cataplérose du citrate et des canaux K+ATP

Christine Des Rosiers
Myriame Poirier
Annick Laplante
Alain S. Comtois
Geneviève Vincent
CD

Membre a labase

Christine Des Rosiers

Résumé du colloque

Une amélioration des taux élevés de mortalité et de morbidité reliés aux maladies cardiovasculaires repose entre autres sur une meilleure compréhension des facteurs responsables des dysfonctionnements de contractilité observés chez les patients souffrant de ces maladies. À cet égard, les présents travaux de recherche mettent l'emphase sur le rôle des anomalies métaboliques et leur modulation par les agents pharmacologiques. L'hypothèse de travail propose un mécanisme de régulation concertée du métabolisme et de la contraction du cœur où interagissent entre autres (i) plusieurs métabolites clés, dont le citrate, (ii) des processus métaboliques, tous étroitement reliés au cycle de l'acide citrique (CAC), dont l'efflux de citrate de la mitochondrie vers le cytosol (cataplérose) et la réduction du fumarate en succinate (réaction inversée de la succinate déshydrogénase), ainsi que (iii) les canaux K+ATP mitochondriaux et sarcoplasmiques. L'intérêt pour ce mécanisme de signalisation métabolique est suscité par des études indiquant d'une part, qu'une dérégulation de la cataplérose du citrate est une altération chronique du métabolisme énergétique des patients cardiaques atténuée en partie par une diète hypocalorique et hypolipidique, et d'autre part, que l'activation des canaux K+ATP, d'origine sarcoplasmique et/ou mitochondriale, peut induire le pré-conditionnement ischémique. L'étude de ce mécanisme est abordée en utilisant une technique de fine pointe pour l'investigation métabolique, soit les isotopes stables et l'analyse d'isotopomères de masse (MIDA) par chromatographie gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (GCMS). Le modèle d'étude est le cœur de rat perfusé avec un mélange de substrats marqués au 13C (glucose, lactate, pyruvate et acides gras) dans diverses conditions [normoxie, ischémie-reperfusion (I/R), hypoxie-reoxygénation (H/R)]. L'approche utilisée a permis d'obtenir les premières évidences expérimentales démontrant dans un cœur intact la cataplérose mitochondriale du citrate. De plus, les résultats indiquent que (i) ce processus est modulé par la demande énergétique et par l'apport en substrats exogènes et que (ii) le citrate cytosolique est métabolisé par l'ATP-citrate lyase en malonyl-CoA, un inhibiteur de la béta-oxydation mitochondriale des acides gras. Par ailleurs, il apparaît que les effets cardiaques et le métabolisme du fumarate par la voie de réduction sont modulés par l'activité des canaux K+ATP, c'est du moins ce que suggèrent les résultats d'expériences où ces paramètres ont été documentés en H/R et I/R en présence d'agonistes (pinacidil, diazoxide) ou d'antagonistes (glybenclamide, 5-hydroxydécanoate) des canaux K+ATP. Dans l'ensemble, les résultats de ces études mettent en évidence le rôle crucial de la cataplérose mitochondriale du citrate et l'activité des canaux K+ATP dans le contrôle métabolique de l'homéostasie du cœur.

Contexte

Section :
Signalisation intracellulaire dans le système cardiovasculaire
news icon Thème du colloque :
Signalisation intracellulaire dans le système cardiovasculaire
host icon Hôte : Université de Montréal

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Titre du colloque :

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