Colloque

Correction du phénotype drépanocytaire chez les souris transgéniques SAD

Anne-Marie Bleau

Marie Trudel

Membre a labase

Anne-Marie Bleau

Résumé du colloque

La drépanocytose est une maladie héréditaire causée par une mutation dans le gène de la ß-globine, donnant une hémoglobine anormale (HbS) qui a tendance à polymériser. En milieu pauvre en oxygène, l'hémoglobine polymérise ce qui entraîne une déformation et une falciformation des érythrocytes. Basé sur des études épidémiologiques humaines et des observations in vitro, il apparait possible que l'hémoglobine foetale (HbF: 2 2) puisse agir comme agent anti-drépanocytaire en inhibant la polymérisation de HbS. Nous avons donc vérifié cette hypothèse in vivo dans notre modèle de souris transgénique drépanocytaire SAD qui exprime les gènes humains de l' -globine et la ß-globine mutée (le gène ßSAD) et développe les symptômes pathophysiologiques spécifiques de la maladie. Pour ce faire, nous avons croisé nos souris SAD avec deux lignées transgéniques exprimant différents niveaux du gène A -globine à l'état hétérozygote et homozygote. Nous avons identifié le génotype des souris A -SAD issues de ces croisements par des techniques d'isofocalisation électrique et d'hybridation de type Southern. Afin de déterminer le niveau d'expression des chaînes dans les globules rouges nous avons effectué des électrophorèses en urée triton. L'étude de la densité des érythrocytes de ces souris sur gradient de Stractan a démontré une diminution de la fraction de haute densité des globules rouges ce qui suggère une meilleure hydratation des globules rouges A -SAD. De plus, les doubles transgéniques A -SAD ne développement pas de splénomégalie tel qu'observé chez les souris SAD. Cette observation est en accord avec l'analyse des précurseurs hématopoïétiques (CFU-E et BFU-E) des souris A -SAD. En culture cellulaire, leur nombre est augmenté par rapport à celui observé dans les souris SAD, et atteint un niveau équivalent ou même supérieur aux témoins. Nous pouvons donc conclure que l'expression à partir d'un transgène A -globine chez le modèle de souris SAD drépanocytaire atténue notablement l'ampleur du phénotype. Cette étude montre qu'une thérapie génique visant à exprimer l'HbF chez l'humain adulte serait un moyen efficace de corriger et/ou traiter la maladie drépanocytaire.

Contexte

Section :

Biologie cellulaire et moléculaire

Thème du colloque :

Biologie cellulaire et moléculaire

Hôte : Université de Trois-Rivières

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