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Développement d’outils pharmacologiques modulant l’internalisation clathrine-dépendante des RCPG

Alexandre Beautrait
M. Bouvier
B. Zimmermann
M. Audet
C. Le Gouill
S. Laporte
AB

Membre a labase

Alexandre Beautrait

Résumé de la communication

Les récepteurs couplés aux protéines-G (RCPG) forment une des principales classes de cibles pour le développement de médicaments. Un des mécanismes clés de la régulation des RCPG suivant leur stimulation par un agoniste est leur endocytose dépendante de la clathrine. L'association entre la β-arrestine (βarr) et la protéine adaptatrice AP2 coordonne le recrutement des récepteurs aux puits de clathrine. À ce jour, très peu d'outils pharmacologiques sont disponibles pour étudier ce phénomène et la plupart des connaissances sont générées par l'utilisation de la mutagenèse des protéines ou par une inhibition chimique non-spécifique. L'objectif de cette étude est de développer de petites molécules modulatrices de l'interaction βarr/AP2. L'interface du complexe βarr/AP2 a été modélisée à partir de la structure cristalline disponible afin d’y conduire un criblage virtuel de 30,000 composés hautement divers. Parmi les candidats les plus prometteurs, 52 composés ont été testés à l’aide d’un essai cellulaire utilisant un biocapteur de Bioluminescence Resonance Energy Transfer (BRET) qui permet de suivre l'interaction directe entre βarr et AP2. Cinq inhibiteurs de l'interaction ont été identifiés (EC50 dans le µM) et leur capacité à moduler l'endocytose des RCPG ainsi que leur signalisation est en cours de caractérisation.

Résumé du colloque

2011: année internationale de la chimie. La chimie médicinale est au coeur du vivant.

Contexte

Section :
Chimie médicinale
news icon Thème du colloque :
Chimie médicinale
manager icon Responsables :
Yves Dory Eric Marsault
host icon Hôte : Université de Sherbrooke, Université Bishop’s

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Titre du colloque :

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