Colloque

Distribution de la gemcitabine dans les érythrocytes

Pierre-Yves Gagnon

Éric Masson

Membre a labase

Pierre-Yves Gagnon

Résumé du colloque

La gemcitabine (GEM) est un nouvel agent antinéoplasique analogue de la deoxycytidine utilisée dans le traitement du cancer du poumon et du pancréas. La GEM est un pro-médicament qui est rapidement éliminé de l’organisme par le foie et la rate, deux organes fortement irrigués par le sang. La pharmacocinétique de la GEM est très variable d’un patient à l’autre et dépend de la durée de perfusion du médicament, normalement 30 minutes. Les concentrations plasmatiques moyennes varient normalement entre 20 et 100 microM. La toxicité principale du médicament est la myélosuppression dont l’anémie. Nous voulions donc vérifier si les érythrocytes (GR) pouvaient accumuler la GEM en comparant le ratio GR/plasma de la GEM. Des échantillons de sang frais provenant de donneurs humains sains ont été collectés dans des tubes héparinés puis incubés à 37 deg.C. en présence de GEM (3H) à des concentrations variant entre 20-50 microM pour des périodes variant de 30 min. à 22 heures, puis sans médicament durant 2 heures (surnageant). Le sang était ensuite centrifugé afin de prélever un échantillon de plasma, puis les érythrocytes lavés 2 fois avec solution HBSS puis digéré par la méthode de Soluene et péroxyde d’hydrogène. Les échantillons étaient ensuite compter par scintillation liquide avec Hionic Fluor par un compteur Beta (Canberra Packard, Canada). Les résultats dans les GR étaient corrigés pour la coloration, le volume et la perte due au lavage des GR. Le ratio moyen (± ET) de GEM entre GR/plasma était de 0.665 (± 0.052) lorsque incubée 1 heure à 20 microM. Le ratio augmentait en fonction de la durée d’incubation jusqu’à 3 heures. Par contre, le ratio ne variait pas en fonction des concentrations testés (20-50 microM). Après lavage, peu de médicament s’échappait des GR dans le surganeant avec un ratio surnageant/GR de 0.15 après 1 heure. La THU, un inhibiteur de l’enzyme catabolique de la gemcitabine influencait très peu ce ratio (5%), alors que la dipyridamole, un inhibiteur du transporteur transmembranaire de la GEM, diminuait d’environ 30% le ratio GR/plasma de la GEM. Le GR accumule la GEM à des concentrations qui se rapprochent des concentrations plasmatiques. L’accumulation augmente avec la durée d’incubation et est diminuée en présence de dipyridamole. Peu de GEM s’échappe des GR après lavage suggérant une rétention intracellulaire. L’augmentation de la pénétration en fonction du temps de la GEM dans les GR pourrait expliquer en parti, les différences pharmacocinétiques observées en fonction de la durée d’administration du médicament. D’autres études sont nécessaires afin de déterminer si les érythrocytes peuvent phosphoryler la GEM en métabolites actifs.

Contexte

Section :

Pharmacologie et toxicologie

Thème du colloque :

Pharmacologie et toxicologie

Hôte : Université Laval

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