Colloque

Étude structure-fonction de la porte d'inactivation des canaux sodiques dépendants du voltage clonés du cœur humain

Mohamed Chahine

E Trottier

I Deschênes

Membre a labase

Mohamed Chahine

Résumé du colloque

Les canaux sodiques voltage-dépendants sont responsables de l’excitabilité des cellules du tissu nerveux et du muscle strié. Ces canaux ont été clonés, séquencés et exprimés dans différents systèmes hétérologues. La région reliant le domaine III et le domaine IV des canaux sodiques voltage-dépendants forme la porte d’inactivation. Des mutations dans la porte d’inactivation du canal sodique du cœur humain (hH1) ont été reliées au syndrome du QT long. Afin d’élucider le rôle du groupement isoleucine-phénylalnine-méthionine (IFM) de l’interdomaine III-IV dans l’inactivation rapide des canaux sodiques, nous avons muté ces résidus par des cystéines sur hH1. Ces mutants ont été exprimés dans la lignée cellulaire tsA201 et ensuite caractérisés par patch-clamp. Les mutants I1485C et F1486C possèdent les mêmes paramètres électrophysiologiques lorsqu’exprimés dans les cellules tsA201, soit un courant résiduel d’environ 7% du courant maximum, une perte de la voltage-dépendance des constantes de temps d’inactivation par rapport à hH1, un déplacement de l’inactivation à l’état-stable vers des potentiels plus dépolarisés et une réactivation suite à l’inactivation plus rapide que pour le canal sodique du cœur humain. La mutation M1487C présente des paramètres électrophysiologiques semblables à hH1 à l’exception d’un léger courant résiduel de 3%. Des réactifs méthanethiosulfonate interagissant avec les résidus cystéines ont ensuite été utilisés dans la pipette de patch à une concentration de 1mM afin de déterminer le rôle de chacun des résidus mutés dans l’inactivation du canal. Pour les trois mutants, en présence des produits MTSES, MTSEA et MTSET, les courants résiduels devenaient plus importants, l’inactivation rapide étant donc davantage affectée. Nous avons ensuite testé la possibilité que la présence d’un groupement benzène pourrait supprimer le courant résiduel en raison de la nature de la phénylalanine. En présence de MTSBn, l’inactivation rapide et la voltage-dépendance de l’inactivation rapide sont complètement restaurées pour la mutation F1486C mais pas pour les mutation I1485C ou M1487C. Ces résultats supportent donc l’idée que le groupement IFM de l’interdomaine III-IV des canaux sodiques est un élément essentiel de la particule d’inactivation, et que le groupement phényl F1486 joue un rôle central dans la fermeture de la porte d’inactivation.

Contexte

Section :

Adaptation du myocarde au stress

Thème du colloque :

Adaptation du myocarde au stress

Responsables :

Pascal Daleau

Hôte : Université Laval

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