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Expression de nouvelles isoformes de la protéine fragile-X related-1 spécifiques à la myogenèse

Marthe Dubé
François Corbin
Edouard W. Khandjian
MD

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Marthe Dubé

Résumé du colloque

Le syndrome X-fragile, une maladie héréditaire liée au chromosome X, est la deuxième cause du retard mental après la Trisomie 21. Le syndrome résulte de l'expansion d'une séquence répétitive des trinucléotides CGG localisée à l'extrémité 5' non-traduite du gène FMR1 et d'une méthylation anormale de son îlot CpG entraînant une absence d'expression du gène FMR1. Ainsi, la protéine FMR1 (FMRP) est absente chez les personnes atteintes. FXR1 (Fragile X Related-1), un gène autosomal hautement homologue à FMR1, a récemment été identifié. La protéine correspondante, FXR1P, contient les mêmes domaines de liaison à l'ARN (deux domaines KH et une boîte RGG) ainsi que les mêmes signaux de localisation nucléaire et d'exportation cytoplasmique que ceux présents chez FMRP et nous avons montré son association aux mRNPs (polyA)+ présents au niveau des polyribosomes. Nous avons aussi mis en évidence l'existence de deux isoformes majeures de PM de 70 et 78 kDa dérivées de transcrits alternatifs. L'expression de ces protéines est ubiquitaire chez les mammifères et n'est pas modifiée dans le syndrome de l'X-fragile. L'expression du gène FXR1 est détectée dans tous les tissus étudiés de la souris, en particulier dans les tissus musculaires. Toutefois, les isoformes FXR1P70 et 78 sont absentes dans le muscle et sont remplacées par de nouvelles isoformes de 82-84 kDa résultant d'un nouveau transcrit contenant un nouvel exon supplémentaire. Durant l'induction et la différenciation de cellules myoblastiques en myotubes, l'expression de FMRP est fortement réduite, tandis que les isoformes FXR1P78 et 70 sont progressivement remplacées par les nouvelles isoformes FXR1P82-84. Les divers membres de cette nouvelle famille de protéines comprenant FMRP, FXR1P78, FXR1P70 et la nouvelle forme FXR1P82-84 sont tous associés aux mRNPs poly(A)+ dérivant des polyribosomes dans les extraits provenant de cellules en culture. Par contre, l'unique membre FXR1P82-84 présent dans le muscle différencié ne semble pas être associé aux polyribosomes et pourrait avoir une fonction nouvelle. Ces résultats suggèrent que ces protéines homologues pourraient interagir entre elles et remplir des fonctions similaires. Chez les sujets atteints du syndrome X-fragile, FXR1P pourrait compenser l'absence de FMRP dans sa fonction de chaperonnage des ARNm dans la majorité des tissus sauf dans les neurones, où normalement FMRP est très fortement exprimée. Ainsi, FMRP pourrait être indispensable à une certaine étape de l'embryogenèse durant laquelle le transport et la traduction de certains ARN messagers critiques seraient essentiels au bon développement des fonctions cognitives chez l'humain.

Contexte

Section :
Biologie et génétique moléculaires
news icon Thème du colloque :
Biologie et génétique moléculaires
manager icon Responsables :
Rémy Aubin
host icon Hôte : Université d’Ottawa

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Titre du colloque :

Biologie et génétique moléculaires
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