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Faible activité et faible liaison du déhydroépiandrostérone (DHEA) avec l'enzyme humaine 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase type 1 : études de la structure par...

Qing Han
Robert L. Campbell
Sheng-Xian Lin
Anne Gangloff
QH

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Qing Han

Résumé du colloque

L'enzyme humaine 17B-hydroxystéroide déshydrogénase de type 1 (17B-HSD1) catalyse l'interconversion de l'oestrone (E1) en oestradiol (E2). À un degré moindre, cette enzyme peut convertir le déhydroépiandrostérone (DHEA) en 5-androstène 3B, 17B diol. Des études cinétiques avec l'enzyme cristallisable ont démontré une diminution de 1000 fois du Km pour le DHEA par rapport à l'oestrone et ce, même si l'oestrone et le DHEA possèdent des structures très similaires. La différence majeure du point de vue de la structure entre ces deux stéroïdes est l'ajout d'un C19 sur l'anneau A. La structure du complexe 17B-HSD1-DHEA a été résolue à 2.3A par cristallographie aux rayons-X. La qualité de la carte de densité électronique nous a permis de localiser sans ambiguïté le DHEA. Comparativement à la position de liaison de E2, le DHEA possède son extrémité O3 déplacée de 1,9A et son extrémité O17 déplacée de 0,5A. Le mouvement du DHEA cause une perte d'interaction entre le stéroïde et plusieurs résidus non-polaires, résidus très importants, situés au site actif de l'enzyme. Due à la nature hydrophobique du stéroïde, ces déplacements diminuent l'affinité de liaison à l'enzyme. Le déplacement du DHEA augmente la distance entre le C17 et le C4 du NADP+. Nous suggérons que la faible affinité du DHEA pour la 17B-HSD1 ainsi que la distance entre le C17 et le C4 du NADP+ est la cause structurale derrière la diminution de la réaction de réduction du DHEA par la 17B-HSD1.

Contexte

Section :
Biochimie et biologie structurale
news icon Thème du colloque :
Biochimie et biologie structurale
manager icon Responsables :
Michel Guertin
host icon Hôte : Université Laval

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Titre du colloque :

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