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Fréquence et distribution des dommages à l'ADN causés par des métabolites actifs des nitrosamines de la fumée de tabac

Jean-François Cloutier
André Castonguay
Régen Drouin
JC

Membre a labase

Jean-François Cloutier

Résumé du colloque

La fumée de cigarettes contient des nitrosamines telle la 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), qui sont impliquées dans le développement du cancer du poumon. Des études ont montré que les poumons humains peuvent bioactiver la NNK en intermédiaires électrophiles pouvant induire des dommages à l'ADN telles que la méthylation et la pyridyloxobutylation de la guanine. Des essais biochimiques in vitro avec de l'ADN génomique humain purifié et deux analogues synthétiques de la NNK, i.e. la NDMAOAc (comme agent méthylant) et la NNKOAc (comme agent pyridyloxobutylant) ont montré la présence de dommages. Les adduits formés ont été convertis en cassures simple brin par un traitement à 80°C avec 1M de pipéridine ou de 1-méthylpipéridine. Le traitement avec la 1-méthylpipéridine a été moins efficace que celui avec la pipéridine pour couper les liens glycosyliques des bases altérées, mais montre une efficacité équivalente pour couper les brins d'ADN aux sites abasiques. Nous avons déterminé que le NDMAOAc (5 µM) cause un adduit par 500 pb et que la NNKOAc (2 mM) provoque un adduit par 680 pb. Les fragments obtenus après ces différents traitements peuvent être utilisés directement pour une analyse par la technique LMPCR (ligation-mediated PCR). Cette technique nous a permis de cartographier les adduits au niveau de la séquence nucléotidique. Le but de cette étude est de déterminer la fréquence et la distribution des dommages induits par la NNKOAc et NDMAOAc sur les oncogènes K-ras, p53 et c-jun et d'établir une corrélation avec le spectre de mutations observé dans le cancer du poumon. Nos résultats supportent l'hypothèse d'un rôle important de la NNK dans la cancérogenèse pulmonaire. Nous pourrons ainsi montrer avec une preuve moléculaire, l'association entre le cancer pulmonaire et la NNK.

Contexte

Section :
Biologie cellulaire et moléculaire
news icon Thème du colloque :
Biologie cellulaire et moléculaire
host icon Hôte : Université de Trois-Rivières

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Titre du colloque :

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