Communication

Induction de la transcription du gène de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) par le Néovastat, un médicament anti-angiogénique multifonctionnel

Carine Nyalendo

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Carine Nyalendo

Résumé de la communication

Le Néovastat est un médicament anti-angiogénique multi-fonctionnel qui est présentement en études cliniques de Phase III pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules. L’activité anti-angiogénique du Néovastat est liée à la présence de plusieurs inhibiteurs d’angiogenèse contenus dans ce composé, incluant des inducteurs d’apoptose spécifiques aux cellules endothéliales (CE), des inhibiteurs de métalloprotéases de la matrice extracellulaire (MMPs) et des voies de signalisation cellulaires activées par le VEGF. De plus, des études récentes suggèrent que le Néovastat inhibe vraisemblablement l’angiogenèse par une hausse de l’activité du tPA, conduisant à la production de plasmine, une enzyme impliquée dans la régulation de l’angiogenèse. Dans la présente étude, nous étudions l’effet du Néovastat sur la transcription du gène tPA, en utilisant des cellules endothéliales d’aorte bovine (BAEC) comme modèle. Il a été observé que le Néovastat augmente les niveaux d’ARNm de tPA dans les BAEC de manière dose-dépendante et temps-dépendant, cet effet stimulateur étant similaire à celui observé suite à un traitement des cellules avec TNF-α, un inducteur connu du tPA. L’induction du gène tPA par le Néovastat est corrélée avec la phosphorylation de JNK1/2, une protéine kinase activée par le stress (SAPK) et pro-apoptotique connue pour être activée par TNF-α et lors d’un stress, alors que les autres MAPKs n’étaient pas activées par le Néovastat. La hausse de régulation de l’ARNm du tPA par le Néovastat était inhibée par SP600125, un inhibiteur spécifique de JNK, suggérant ainsi que le Néovastat augmente les niveaux d’ARNm du tPA via la voie de signalisation SAPK/JNK. Afin de déterminer si l’induction de l’ARNm du tPA est due à l’activation de la transcription du gène, les BAEC ont été transfectées avec le promoteur humain du gène tPA couplé à un gène rapporteur (luciférase). Nos résultats démontrent que le promoteur du tPA est activé par le Néovastat et TNF-α, et que cette activation est aussi bloquée par SP600125. Ces résultats suggèrent que le Néovastat induit la transcription du gène tPA via la voie de signalisation JNK, entraînant ainsi une hausse de la sécrétion de tPA. Cette activité joue probablement un rôle important dans les propriétés anti-angiogéniques du Néovastat en favorisant la destruction localisée de la matrice provisoire de fibrine qui est nécessaire pour la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.

Contexte

Section :

Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire

Domaine de la communication :

Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire

Hôte : Université du Québec à Montréal

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