Communication

Inhibition de la cathepsine K par des dérivés nitriles non peptidiques

Jean-Pierre Falgueyret

Yves Aubin

Osamu Okamoto

Renata Oballa

Gregg Wesolowski

Sevgi Rodan

Robert Rydzewski

Peppi Prasit

M. David Percival

Denis Riendeau

Membre a labase

Jean-Pierre Falgueyret

Résumé de la communication

La cathepsine K est une protéase à cystéine exprimée majoritairement au niveau des ostéoclastes et responsable de la protéolyse du collagène de type I lors de la dégradation du tissu osseux. Il a été proposé par plusieurs groupes de recherche que l'inhibition de la cathepsine K représente une approche thérapeutique potentielle pour le traitement de maladies caractérisées par une dégradation excessive du tissu osseux comme c'est le cas dans l'ostéoporose. Lors d'essais de criblage à haute capacité, nous avons observé que divers composés contenant un groupement nitrile inhibaient l'activité de la cathepsine K de façon réversible. Des modifications chimiques du prototype de structure moléculaire a mené à la synthèse d'un inhibiteur puissant de la cathepsin K avec une valeur de Ki de 50 nM. Des expériences de spectrométrie par résonance magnétique nucléaire (RMN) ont démontré que le composé forme un lien covalent de type thioimidate avec la cystéine du site actif de l'enzyme. La liaison est toutefois réversible et l'addition de l'inhibiteur irréversible E64 abolit totalement le signal provenant du lien thioimidate observé par RMN. De plus, le composé inhibe la dégradation du collagène bovin lors de l'incubation d'ostéoclastes de lapins sur des lamelles de tissu osseux bovin avec une valeur de IC50 de 0.7 µM. Les dérivés nitriles dont les structures moléculaires seront présentées représentent une nouvelle classe d'inhibiteurs non peptidique de la cathepsine K et de la dégradation du collagène osseux.

Contexte

Section :

Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire

Domaine de la communication :

Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire

Hôte : Université de Montréal

Découvrez d'autres communications scientifiques

Dans le même domaine
Du même congressiste

Thème du communication :

Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire

Synthèse de peptides dérivés du site actif de BSPI-2 comme inhibiteurs potentiels des proprotéines …

Michèle Villemure

BUD7, BUD8 et BUD9, trois gènes requis pour le bourgeonnement bipolaire chez la levure S. cerevisiae

Nicolas Pagé

Caractérisation des souris déficientes en kératine 19

Danielle Larouche

Voir tous les contenus de ce communication

Autres communications du même congressiste :

Domaine de la communication :

Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire

Inhibition de la cathepsine K par des dérivés nitriles non peptidiques

Jean-Pierre Falgueyret

Inhibition de la cathepsine K par des dérivés nitriles non peptidiques

Jean-Pierre Falgueyret

Inhibition de la cathepsine K par des dérivés nitriles non peptidiques

Jean-Pierre Falgueyret