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La diminution de l'activité et de la quantité du cytochrome P450 par l'hypoxie implique des médiateurs sériques

Caroline Fradette
Patrick du Souich
CF

Membre a labase

Caroline Fradette

Résumé de la communication

Le métabolisme de certains médicaments, telle la théophylline, peut être diminué chez les patients ayant une maladie caractérisée par de l'hypoxie. Expérimentalement, chez le lapin, l'hypoxie réduit la clairance de la théophylline. L'objectif de ce projet est de déterminer si l'hypoxie produit des médiateurs sériques qui seraient responsables de la suppression du P450. Les lapins témoins et hypoxiques étaient soumis respectivement à une FiO2 de 21 et 8 % pendant 48 heures et ensuite sacrifiés. Les hépatocytes de ces lapins ont été incubés avec les sérums de lapins en hypoxie. L'effet de l'hypoxie et du sérum sur le P450 a été évalué en mesurant l'activité totale du P450 par spectrophotométrie ainsi que l'activité sélective de certains isoformes en évaluant la formation de métabolites de la théophylline par HPLC. Par ailleurs, les isoformes CYP 1A1, 1A2 et 3A6 ont été quantifiés par Western blot. L'activité totale du P450, la formation des métabolites de la théophylline ainsi que la quantité des CYP 1A1 et 1A2 sont réduites par l'hypoxie. Toutefois, l'hypoxie augmente la quantité de CYP3A6. Suite à l'incubation des hépatocytes avec le sérum de lapins hypoxiques, la production de l'acide 1,3-diméthylurique diminue de 25 % (p<0.05) en 4hr et de 32 % (p<0.05) en 24 heures; par contre, l'activité totale du P450 n'a pas été modifiée. Après 24 heures d'incubation avec sérum de lapins hypoxiques, la quantité du CYP 3A6 a augmenté de 43 %. Ces résultats démontrent que l'hypoxie provoque une diminution de la quantité et de l'activité de certains isoenzymes du P450 et que les sérums d'animaux hypoxiques contiennent des médiateurs capables de réprimer les CYP 1A1 et 1A2 et d'augmenter le 3A6.

Contexte

Section :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
news icon Domaine de la communication :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
host icon Hôte : Université de Montréal

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Thème du communication :

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