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La perte des facteurs de transcription et la méthylation dans le promoteur seraient-ils responsables de l'inactivation du gène FMR-1 impliqué dans le retard mental héréditaire ?

Martin Angers
E. W. Khandjian
Régen Drouin
François Rousseau
Nancy Dallaire
MA

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Martin Angers

Résumé du colloque

Le syndrome du X-fragile est la première cause de retard mental héréditaire chez l'humain. En effet, 1 garçon sur 2 000 et 1 fille sur 4 000 en sont atteints. Cette maladie est causée par l'inactivation du gène codant pour la protéine FMR-1. C'est une méthylation anormale au niveau du promoteur du gène contenant une expansion du trinucléotide CGG qui empêche sa transcription. Les mécanismes qui gouvernent l'expression et l'inactivation du gène fmr-1 sont encore mal compris. Dans cette étude, en plus de vérifier in vivo la structure de la chromatine et la présence de facteurs transcriptionnels, nous avons procédé à l'analyse de tous les sites de méthylation potentiels du gène fmr-1 dans divers types cellulaires de sujets normaux et mutés (atteints). Nous avons utilisé la grande sensibilité et le haut degré de résolution de la technique de séquençage génomique LMPCR ("Ligation-Mediated Polymerase Chain Reaction") pour les études de méthylation et d'empreintes protéiques in vivo. La région d'intérêt comprenant le promoteur, l'exon 1 et le premier intron de fmr-1 ont été analysés. Dans les lymphocytes et les fibroblastes d'individus normaux, nous avons décelé la présence de cinq facteurs transcriptionnels alors que ces facteurs étaient absents chez les individus atteints de la maladie. De plus, la disparition des empreintes protéiques dans des lignées cellulaires d'individus normaux immortalisées par EBV indique que le gène fmr-1 des cellules immortalisées en culture pourrait être régulé différemment de celui des cellules normales. La méthylation pourrait jouer un rôle important dans la perte du lien entre les protéines et leurs séquences de reconnaissance sur l'ADN. Ce n'est cependant pas nécessairement le seul facteur qui amènerait l'inactivation du gène. L'approche utilisée ici nous a permis d'identifier de nouvelles empreintes qui n'avaient pas été relevées par d'autres groupes n'utilisant pas la technique LMPCR.

Contexte

Section :
Biologie cellulaire et moléculaire
news icon Thème du colloque :
Biologie cellulaire et moléculaire
host icon Hôte : Université de Trois-Rivières

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Titre du colloque :

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