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La protéine RhoB est une cible alternative des traitements aux inhibiteurs de farnésyltransférase dans les thérapies anticancéreuses

Quynh-Tran Nguyen
Jean-Marie Leclerc
Quynh-Tran Nguyen
QN

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Quynh-Tran Nguyen

Résumé de la communication

Les formes oncogéniques de Ras sont présentes dans plusieurs tumeurs humaines. La farnésylation est une modification lipidique de Ras qui est essentielle à sa localisation membranaire et à son activité. Des inhibiteurs contre les farnésyltranférases (FTI) ont été développés pour bloquer les formes mutées de Ras et la croissance incontrôlée des tumeurs. Des études ont démontré l'efficacité de ces inhibiteurs à provoquer la réversion du phénotype cancéreux dans les cellules qui surexpriment l'isoforme H-Ras. Par contre, les plus récentes données ne permettent pas de corréler la réversion des tumeurs causée par les FTI et leurs effets sur les différentes isoformes de la protéines Ras. Pour déterminer si d'autres GTPases farnésylées sont des cibles pour les FTI, nous avons traité des lignées de cellules cancéreuses rénales, les Caki-1 (métastase), les Caki-2 (tumeur primaire) et les OK (Opossum kidney) normales avec un inhibiteur spécifique des farnésyltranférases. Cet inhibiteur n'est pas cytotoxique pour des doses inférieures à 10 mM pendant 24 heures. Ce FTI (5 mM) inhibe environ 50 % de l'expression de N-Ras dans les cellules OK et les cellules Caki-2. À cette concentration, l'expression de RhoB, une GTPase farnésylée, est accrue de 20-30% dans les cellules Caki-1 tandis qu'elle est inhibée de 50 % dans les Caki-2. Lors de l'utilisation de ce FTI, les isoformes de Ras et RhoB demeurent associées aux membranes. Un mécanisme de compensation des cellules privées de leur activité de farnésylation est la géranylgéranylation de leurs protéines normalement farnésylées. Lors de co-traitements avec ce FTI et un inhibiteur de géranylgéranyltransférase (GGTI-286), RhoB et Ras sont fortement enrichies dans les fractions cytosoliques. Ces résultats démontrent que les deux classes d'inhibiteurs sont requies pour inhiber la prénylation de N-Ras et RhoB. De plus, ces résultats indiquent que RhoB est une cible des FTI et que le mécanisme de réversion tumorale peut être en partie sous le contrôle des protéines Rho.

Contexte

Section :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
news icon Domaine de la communication :
Biochimie, biologies cellulaire et moléculaire
host icon Hôte : Université de Montréal

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Thème du communication :

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